KYOWA KIRIN

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ルミセフ 製品紹介

1. 警告

1.1 
本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。
本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。[8.1-8.3、9.1.1、9.1.2、15.1.3 参照]
1.2 
重篤な感染症
ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること。[8.1、11.1.1 参照]
1.3 
本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること。[5.1-5.3参照]

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

2.1 重篤な感染症の患者
[症状を悪化させるおそれがある。]
[9.1.1 参照]

2.2 活動性結核の患者

[症状を悪化させるおそれがある。][8.2 参照]

2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

本剤は一部承認外の成績を含む国内及び海外臨床試験に基づき承認されました。そのため、掲載された成績には一部承認外の内容を含みます。

臨床成績:尋常性乾癬及び関節症性乾癬

国内第Ⅱ相試験:用量設定試験(ブリッジング試験)
(4827-002試験)

出典:承認時評価資料:局面型皮疹を有する乾癬患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験

試験概要

目的 尋常性乾癬及び関節症性乾癬患者に対するルミセフ®70mg、140mg、210mg、プラセボ投与の有効性及び安全性を比較検討した。
対象 中等度~重度の尋常性乾癬及び関節症性乾癬患者(事前検査時及び本登録時のBSAが10%以上かつPASIスコアが12以上)151例:プラセボ群38例、ルミセフ®群113例(70mg群39例、140mg群37例、 210mg群37例)
試験デザイン 無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較
投与方法・投与期間 プラセボ、ルミセフ®70mg、140mg、210mgを初回、1週後及び2週後、以降2週間間隔で12週間皮下投与した。
評価項目 主要評価項目:投与12週におけるPASIスコア改善率(群間差の検証的解析)
副次評価項目:投与12週におけるPASI 75/90/100反応割合等
探索的評価項目:各評価時点におけるPASIスコア改善率及びPASI 75/90/100反応割合、DLQI等
安全性評価項目:有害事象等
統計解析 投与12週におけるPASIスコア改善率について、投与群別に基本統計量を算出し、投与群を因子とし た分散分析により、投与群毎の平均値とその95%CIを算出した。また、ルミセフ®70mg群、ルミセフ®140mg群、ルミセフ®210mg群のそれぞれについて、プラセボ群に対する平均値の差とその95%CIを算出し、主たる解析として、投与群間に単調増加を仮定し、Williams検定を用いて、どの用量以上の投与群でプラセボ群に比べて有意差があるかを検討した。なお、投与12週におけるPASIスコアが欠測 の場合は、本登録時の値で補完(Baseline Value Carried Forward:BVCF)し、投与12週における PASIスコア改善率は0として取り扱った。また、補完方法の違いによる結果の安定性を確認するため、 事後検査を除く最終の評価可能な値で補完(Last Observation Carried Forward:LOCF)した場合 も同様に解析を行った。
投与12週におけるPASI反応割合について、それぞれ患者数及び割合を投与群別に算出した。なお、投与12週が欠測の場合は、未達成として集計(Non-Responder Imputation:NRI)した。
各評価時点のPASIスコア改善率、PASI 75/90/100反応割合に関して、投与群、時点ごとに基本統計量を算出し、投与12週までの推移図を作成した。欠測値に対する補完は行わなかった。
DLQIスコア及び本登録からの変化量に関して、投与群、時点毎に基本統計量を算出した。
判定基準 PASIスコア改善率(%):
(ベースラインスコア-各評価時点におけるスコア)÷ベースラインスコア×100より算出した。
PASI 75/90/100反応割合:
PASIスコアがベースラインから75%以上/90%以上/100%減少した患者の割合を算出した。
DLQI:「症状・感情」、「日常活動」、「レジャー」、「仕事・学校」、「人間関係」、「治療」に分類される。選択肢は「非常に」=3点、「かなり」=2点、「少し」=1 点、「全くない」= 0点、「あてはまらない」=0点にスコア化した。

試験デザイン

有効性

投与12週におけるPASIスコア改善率
(主要評価項目 検証的解析結果 欠測値はベースライン値で補完※1)

投与12週におけるPASIスコア改善率の平均値±標準偏差(95%信頼区間)は、プラセボ群で9.4±45.4%(-2.1〜21.0%)、ルミセフ®70mg群、140mg群、210mg群ではそれぞれ37.7±46.8%(26.3~49.1%)、82.2±28.1%(70.5~93.9%)、96.8±7.4%(85.1~108.5%)でした。また、ルミセフ®投与群のプラセボ群に対する平均値の差(95%信頼区間、以下同様)はルミセフ®70mg群、140mg群、210mg群でそれぞれ28.3%(12.1~44.5%)、72.8%(56.4~89.2%)、87.3%(70.9~103.8%)であり、いずれのルミセフ®投与群においてもプラセボ群と比較して有意な改善が認められました(p<0.001 vs. プラセボ群、Williams検定、検証的解析結果)。

※1:欠測が生じた際は0週時の値を使用

投与12週におけるPASI 75/90/100反応割合(副次評価項目 欠測値は未達成として集計※2)

投与12週におけるPASI 75/90/100反応割合は、プラセボ群でそれぞれ38例中3例(7.9%)、1例(2.6%)、0例(0%)に認められ、ルミセフ®70mg群でそれぞれ39例中10例(25.6%)、6例(15.4%)、1例(2.6%)、ルミセフ®140mg群でそれぞれ37例中29例(78.4%)、24例(64.9%)、13例(35.1%)、ルミセフ®210mg群でそれぞれ37例中35例(94.6%)、34例(91.9%)、22例(59.5%)に認められました。

※2:測定していない時点においては達成しなかったものとして扱った

実測値からみたPASIスコア改善率の推移(探索的評価項目、欠測値の補完なし)
有効性
実測値からみたルミセフ®210mg群におけるPASI 75/90/100反応割合の推移(探索的評価項目、欠測値の補完なし)
有効性

DLQI(探索的評価項目)

ベースライン時のDLQI総合スコアは、プラセボ群で9.4±6.2(平均値±標準偏差、以下同様)、ルミセフ®70mg群で9.2±6.9、ルミセフ®140mg群で12.0±7.2、ルミセフ®210mg群で10.7±7.6でした。各評価時点のDLQI総合スコアの変化量は、プラセボ群では−2.0~−1.2、ルミセフ®70mg群では−3.1~−2.1、ルミセフ®140mg群では−8.9~−8.4、ルミセフ®210mg群では−9.0~−7.9でした。

DLQI 総合スコアの変化量と推移
投与12週におけるPASIスコア改善率と推移

安全性

有害事象は、プラセボ群で38例中17例(44.7%)、ルミセフ®70mg群で39例中21例(53.8%)、ルミセフ®140mg群で37例中21例(56.8%)、ルミセフ®210mg群で37例中27例(73.0%)に発現しました。副作用は、プラセボ群で7例(18.4%)、ルミセフ®70mg群で11例(28.2%)、ルミセフ®140mg群で13例(35.1%)、ルミセフ®210mg群で15例(40.5%)に発現しました。主な副作用は、プラセボ群で悪寒、鼻咽頭炎、足部白癬、気管支炎、気管支肺炎、膀胱炎、手足口病、細菌性肺炎、口腔ヘルペス、感覚鈍麻が各1例(各2.6%)、ルミセフ®70mg群で咽頭炎、血中ビリルビン増加、皮脂欠乏症が各1例(各2.6%)、ルミセフ®140mgで鼻咽頭炎2例(5.4%)、血中ビリルビン増加、皮脂欠乏症が各1例(各2.7%)、ルミセフ®210mg群で錯感覚2例(5.4%)、咽頭炎1例(2.7%)でした。
本試験において死亡に至った有害事象は認められませんでした。重篤な有害事象は、プラセボ群で脛骨骨折が1例(2.6%)、ルミセフ®70mg群で乾癬及び心筋梗塞が各1例(各2.6%)、ルミセフ®210mg群で穿孔性虫垂炎が1例(2.7%)に発現し、ルミセフ®70mg群の心筋梗塞1例とルミセフ®210mgの穿孔性虫垂炎1例は治験薬の投与を中止しました。

有害事象の発現状況
有害事象の発現状況

臨床試験で用いられた主な判定基準

BSA(Body Surface Area)1)

 
体表面積に占める皮疹の割合を示した指標。
手掌を体表の1%とし、体表面積に占める乾癬病変部位の割合をBSA として数値化(0~100%)して評価する。
軽症:5%以下、中等症:5~9%、重症:10%以上で、数値が高いほど重症度が高くなる。

PASI(Psoriasis Area and Severity Index)2)

 
各部位の症状と皮疹面積に基づき評価する全身の重症度の指標。
全身を4 エリア(頭部、上肢、下肢、体幹)に分け、各エリアの3 症状(紅斑、落屑、肥厚)の重症度スコアに、各エリアの皮疹面積スコアを掛け合わせて算出する。
PASI スコア改善率:
 ベースラインのPASI スコアからの改善率。以下の式により算出する。
 PASI スコア改善率(%)=(ベースラインスコア-各評価時点におけるスコア)÷ベースラインスコア×100

PASI 反応は以下のように定義した。
 PASI 75/90反応:PASI スコアがベースラインから75%/90%以上減少すること。
 PASI 100:PASI スコアがベースラインから100% 減少(PASI スコア0)。

ACR 基準評価 3)

 
American College of Rheumatology(アメリカリウマチ学会)が定義する関節リウマチ等の関節症状の評価基準。
①圧痛関節数、②腫脹関節数の両方、及び③患者による疼痛度評価、④患者による疾患活動性評価、⑤医師による疾患活動性評価、⑥患者による身体機能評価(HAQ-DI)、⑦ CRP 又はESR の5 項目のうち3項目でいずれもベースラインからの改善度を評価する。
ACR 20:上記7項目のうち、①及び②、並びに③~⑦の5項目のうち3項目で、いずれもベースラインから20%以上の改善がみられた場合。

DLQI(Dermatology Life Quality Index)4)

 
皮膚疾患特異的なQOLの評価指標。
「症状・感情」、「日常活動」、「レジャー」、「仕事・学校」、「人間関係」、「治療」に分類される10項目の質問に回答する。全質問項目のスコアの合計がDLQI 総合スコア。
各項目は、非常に:3、かなり:2、少し:1、全くない:0、あてはまらない:0 に区分される。合計スコアは0~30で、数値が高いほどQOL が低くなる。

sPGA(static Physician's Global Assessment)2)

 
乾癬の皮膚病変全体に関する評価指標。
皮膚病変全体について、浸潤、紅斑、落屑の各徴候及び3徴候のスコアの平均値に基づき、評価者が包括的に評価し、sPGAスコア(0~5)を算出する。
解消:0、ほぼ解消:1、軽度:2、中等度:3、著明:4、重度:5 で、数値が高いほど重症度が高くなる。
  • 1) Menter A, et al: J Am Acad Dermatol. 65(1):137, 2011
  • 2) Pathirana D, et al.: J Eur Acad Dermatol Venereol. 23 Suppl2:1, 2009
  • 3) 日本リウマチ学会. 抗リウマチ薬の臨床評価方法に関するガイドライン. 2006
  • 4) 福原俊一他. 皮膚疾患のQOL 評価 : DLQI (Dermatology Life Quality Index) Skindex 29
  • 日本語版マニュアル. 照林社, 2004

4. 効能又は効果

 
既存治療で効果不十分な下記疾患
尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎

5. 効能又は効果に関連する注意(抜粋)

 
〈尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
5.1 以下のいずれかを満たす患者に投与すること。[1.3参照]
・光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10%以上に及ぶ患者。
・難治性の皮疹、関節症状又は膿疱を有する患者。

6. 用法及び用量

 
通常、成人にはブロダルマブ(遺伝子組換え)として1回210mgを、初回、1週後、2週後に皮下投与し、以降、2週間の間隔で皮下投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)

 
〈効能共通〉
7.1 本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
〈尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
7.2 本剤による治療反応は、通常投与開始から12週以内に得られる。12週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

8. 重要な基本的注意(抜粋)

 
8.5 他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
8.6 本剤は、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を開始すること。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。使用済みの注射器(注射針一体型)を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、注射器(注射針一体型)を廃棄する容器を提供すること。

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