KYOWA KIRIN

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ルミセフ 製品紹介

1. 警告

1.1 
本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。
本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。[8.1-8.3、9.1.1、9.1.2、15.1.3 参照]
1.2 
重篤な感染症
ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること。[8.1、11.1.1 参照]
1.3 
本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること。[5.1-5.3参照]

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

2.1 重篤な感染症の患者
[症状を悪化させるおそれがある。]
[9.1.1 参照]

2.2 活動性結核の患者

[症状を悪化させるおそれがある。][8.2 参照]

2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

本剤は一部承認外の成績を含む国内及び海外臨床試験成績に基づき承認されました。そのため、掲載された成績には一部承認外の内容を含みます。

臨床成績:尋常性乾癬及び関節症性乾癬

国内第Ⅲ相試験:4827-002試験からの継続長期投与試験(4827-003試験)

出典:承認時評価資料:局面型皮疹を有する乾癬患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験

試験概要

目的 4827-002試験を完了した尋常性乾癬及び関節症性乾癬患者に対するルミセフ®140mg、210mg長期投与の安全性及び有効性を検討した。
対象 4827-002試験を終了した中等度~重度の尋常性乾癬及び関節症性乾癬患者145例:ルミセフ®140mg群73例、210mg群72例
試験デザイン 非盲検、多施設共同、継続長期投与
投与方法・投与期間 4827-002試験でルミセフ®140mg群又はルミセフ®210mg群であった患者は、引き続き同じ投与量を投与し、プラセボ群又はルミセフ®70mg群であった患者は、ルミセフ®140mg群又はルミセフ®210mg群に無作為に割付けた。4827-002試験の盲検性を確保するため、初回、1週後及び2週後は二重盲検下で、4週以降は非盲検下で、2週間間隔で52週間皮下投与した。
自己投与を希望する患者に対しては、12週以降、治験責任医師等の指導の下、施設内で自己投与することを許容した。
評価項目 PASIスコア改善率、PASI 75/90/100反応割合、ACR 20達成割合(関節症性乾癬患者)、DLQI、安全性等
統計解析 4827-002試験の初回投与時点を有効性評価のベースラインとした。 PASIスコア改善率について、投与群別(サブグループ解析)、評価時点別に基本統計量を算出した。 PASI反応割合について、患者数及び割合を投与群別(投与群はプラセボ/ルミセフ®140mg群(4827- 002試験で割付けられた投与群/4827-003試験で割付けられた投与群、以下同様)、プラセボ/ルミ セフ®210mg群、ルミセフ®70mg/140mg群、ルミセフ®70mg/210mg群、ルミセフ®140mg/140mg群、ルミセフ®210mg/210mg群とした。サブグループ解析)、評価時点別に算出した。
ACR 20達成割合を投与群別(サブグループ解析)、評価時点別に算出した。
DLQI総合スコアについて、投与群別(サブグループ解析)、評価時点別に基本統計量を算出した。また、 変化量について投与群、時点毎(投与0、12、24、36、52週)に基本統計量を算出した。
判定基準 PASIスコア改善率(%):
(ベースラインスコア-各評価時点におけるスコア)÷ベースラインスコア×100より算出した。
PASI 75/90/100反応割合:
PASIスコアがベースラインから75%以上/90%以上/100%減少した患者の割合を算出した。
ACR 20達成割合:
ACR基準評価がベースラインから20%以上改善した患者の割合を算出した。
DLQI:「症状・感情」、「日常活動」、「レジャー」、「仕事・学校」、「人間関係」、「治療」に分類される。選択肢は「非常に」=3 点、「かなり」=2 点、「少し」=1 点、「全くない」= 0 点、「あてはまらない」=0 点にスコア化した。

試験デザイン

試験デザイン

PASIスコア改善率

各評価時点のPASIスコア改善率(平均値±標準偏差、以下同様)は、ルミセフ®140mg投与群及びルミセフ®210mg投与群では、投与0週で56.61±43.40%及び59.96±55.28%、投与4週で82.74±23.89%及び91.90±12.19%、最終評価時点で83.83±28.34%及び93.07±21.92%でした。
投与群別では、プラセボ/ルミセフ®140mg群、ルミセフ®70mg/140mg群、プラセボ/ルミセフ®210mg群、ルミセフ®70mg/210mg群において、それぞれ投与0週で14.67±36.82%、45.91±39.17%、5.88±59.05%、33.85±54.19%、投与4週で86.22±14.56%、73.49±26.78%、84.14±15.44%、87.98±11.31%、最終評価時点で91.27±21.48%、80.84±29.02%、95.19±8.67%、89.99±35.39%でした。ルミセフ®140mg/140mg群及びルミセフ®210mg/210mg群においては、投与0週で82.23±28.14%及び96.76±7.38%、最終投与時点で81.66±30.88%及び93.72±16.81%でした。

PASIスコア改善率と推移
PASIスコア改善率と推移
ルミセフ®210mg/210mg群におけるPASIスコア改善率と推移(サブグループ解析)
ルミセフ®210mg/210mg群におけるPASIスコア改善率と推移(サブグループ解析)

PASI反応割合

各評価時点のPASI 75/90/100反応割合は、ルミセフ®140mg投与群及びルミセフ®210mg投与群では、投与0週で46.6%/37.0%/19.2%及び59.7%/52.8%/30.6%、投与4週で76.4%/54.2%/22.2%及び87.3%/73.2%/ 40.8%、最終評価時点では78.1%/71.2%/43.8%及び94.4%/87.5%/55.6%でした。ルミセフ®210mg継続群における投与52週時のPASI 75/90/100反応割合は、それぞれ97.2%、88.9%、63.9%でした。

ルミセフ®210mg/210mg群におけるPASI 75/90/100反応割合と推移(サブグループ解析)
ルミセフ®210mg/210mg群におけるPASI 75/90/100反応割合と推移(サブグループ解析)

ACR 20達成割合(関節症性乾癬患者)

投与0週におけるACR 20達成割合は、ルミセフ®140mg投与群で8例中2例、ルミセフ®210mg投与群で8例中5例であり、最終評価時点では、ルミセフ®140mg投与群で8例中3例、ルミセフ®210mg投与群で8例中6例でした。

各評価時点のACR 20達成割合
各評価時点のACR 20達成割合
サブグループ解析
サブグループ解析

DLQI

ベースライン時のDLQI総合スコアは、プラセボ群で9.4±6.2(平均値±標準偏差、以下同様)、ルミセフ®70mg群で9.2±6.9、ルミセフ®140mg群で12.0±7.2、ルミセフ®210mg群で10.7±7.6でした。DLQI総合スコアの変化量は、ルミセフ®140mg投与群では投与0週に−5.9±7.8であり、投与12週に−8.7±7.6となり、最終評価時点では−8.3±7.6でした。ルミセフ®210mg投与群では投与0週に−5.1±8.0であり、投与12週に−7.7±6.5となり、最終評価時点では7.9±6.8でした。

DLQI総合スコアの変化量と推移
DLQI総合スコアの変化量と推移

安全性

有害事象は、ルミセフ®140mg投与群で73例中63例(86.3%)、ルミセフ®210mg投与群で72例中66例(91.7%)に発現しました。副作用は、ルミセフ®140mg投与群で42例(57.5%)、ルミセフ®210mg投与群で40例(55.6%)に発現しました。主な副作用は、ルミセフ®140mg投与群で鼻咽頭炎9例(12.3%)、関節痛3例(4.1%)、皮膚乳頭腫3例(4.1%)、湿疹3例(4.1%)、ルミセフ®210mg投与群で口腔カンジダ症6例(8.3%)、上気道の炎症5例(6.9%)、鼻咽頭炎4例(5.6%)、咽頭炎4例(5.6%)、毛包炎4例(5.6%)でした。
本試験において死亡に至った有害事象及び投与中止※1に至った有害事象は認められませんでした。重篤な有害事象は、
ルミセフ®140mg投与群で節足動物刺傷アレルギー、蜂巣炎、変形性関節症、静脈瘤が各1例に発現し、ルミセフ®210mg投与群で心筋虚血、蜂巣炎、感染、接触性皮膚炎が各1例に発現し、4827-002試験よりルミセフ®70mg/140mg群で乾癬1例、プラセボ/ルミセフ®210mg群で脛骨骨折1例が継続していました。治験薬を休薬※2した有害事象は、ルミセフ®140mg投与群で咽頭炎、耳下腺炎、心房細動、ブドウ球菌性膿痂疹、上気道の炎症、血中ビリルビン増加が各1例、ルミセフ®210mg投与群で上気道の炎症が3例、蜂巣炎、発熱が各2例、感染、好酸球数増加、肝酵素上昇、血中ビリルビン増加、口腔カンジダ症、胸部コンピュータ断層撮影異常、細胞マーカー増加、咽頭炎、薬疹、胃腸炎、感染性腸炎が各1例に発現しました。

※ 1:有害事象が発現し治験責任医師等が中止すべきと判断した場合や休薬期間が4 週間を超えた場合などは中止した。
※ 2:有害事象が発現するなど治験薬の休薬が必要と判断された場合、治験薬の休薬を行うこととし、休薬期間は最大4 週間とした。

臨床試験で用いられた主な判定基準

BSA(Body Surface Area)1)

 
体表面積に占める皮疹の割合を示した指標。
手掌を体表の1%とし、体表面積に占める乾癬病変部位の割合をBSA として数値化(0~100%)して評価する。
軽症:5%以下、中等症:5~9%、重症:10%以上で、数値が高いほど重症度が高くなる。

PASI(Psoriasis Area and Severity Index)2)

 
各部位の症状と皮疹面積に基づき評価する全身の重症度の指標。
全身を4 エリア(頭部、上肢、下肢、体幹)に分け、各エリアの3 症状(紅斑、落屑、肥厚)の重症度スコアに、各エリアの皮疹面積スコアを掛け合わせて算出する。
PASI スコア改善率:
 ベースラインのPASI スコアからの改善率。以下の式により算出する。
 PASI スコア改善率(%)=(ベースラインスコア-各評価時点におけるスコア)÷ベースラインスコア×100

PASI 反応は以下のように定義した。
 PASI 75/90反応:PASI スコアがベースラインから75%/90%以上減少すること。
 PASI 100:PASI スコアがベースラインから100% 減少(PASI スコア0)。

ACR 基準評価 3)

 
American College of Rheumatology(アメリカリウマチ学会)が定義する関節リウマチ等の関節症状の評価基準。
①圧痛関節数、②腫脹関節数の両方、及び③患者による疼痛度評価、④患者による疾患活動性評価、⑤医師による疾患活動性評価、⑥患者による身体機能評価(HAQ-DI)、⑦ CRP 又はESR の5 項目のうち3項目でいずれもベースラインからの改善度を評価する。
ACR 20:上記7項目のうち、①及び②、並びに③~⑦の5項目のうち3項目で、いずれもベースラインから20%以上の改善がみられた場合。

DLQI(Dermatology Life Quality Index)4)

 
皮膚疾患特異的なQOLの評価指標。
「症状・感情」、「日常活動」、「レジャー」、「仕事・学校」、「人間関係」、「治療」に分類される10項目の質問に回答する。全質問項目のスコアの合計がDLQI 総合スコア。
各項目は、非常に:3、かなり:2、少し:1、全くない:0、あてはまらない:0 に区分される。合計スコアは0~30で、数値が高いほどQOL が低くなる。

sPGA(static Physician's Global Assessment)2)

 
乾癬の皮膚病変全体に関する評価指標。
皮膚病変全体について、浸潤、紅斑、落屑の各徴候及び3徴候のスコアの平均値に基づき、評価者が包括的に評価し、sPGAスコア(0~5)を算出する。
解消:0、ほぼ解消:1、軽度:2、中等度:3、著明:4、重度:5 で、数値が高いほど重症度が高くなる。
  • 1) Menter A, et al: J Am Acad Dermatol. 65(1):137, 2011
  • 2) Pathirana D, et al.: J Eur Acad Dermatol Venereol. 23 Suppl2:1, 2009
  • 3) 日本リウマチ学会. 抗リウマチ薬の臨床評価方法に関するガイドライン. 2006
  • 4) 福原俊一他. 皮膚疾患のQOL 評価 : DLQI (Dermatology Life Quality Index) Skindex 29
  • 日本語版マニュアル. 照林社, 2004

4. 効能又は効果

 
既存治療で効果不十分な下記疾患
尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎

5. 効能又は効果に関連する注意(抜粋)

 
〈尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
5.1 以下のいずれかを満たす患者に投与すること。[1.3参照]
・光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10%以上に及ぶ患者。
・難治性の皮疹、関節症状又は膿疱を有する患者。

6. 用法及び用量

 
通常、成人にはブロダルマブ(遺伝子組換え)として1回210mgを、初回、1週後、2週後に皮下投与し、以降、2週間の間隔で皮下投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)

 
〈効能共通〉
7.1 本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
〈尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
7.2 本剤による治療反応は、通常投与開始から12週以内に得られる。12週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

8. 重要な基本的注意(抜粋)

 
8.5 他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
8.6 本剤は、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を開始すること。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。使用済みの注射器(注射針一体型)を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、注射器(注射針一体型)を廃棄する容器を提供すること。

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