KYOWA KIRIN

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ルミセフ 製品紹介

1. 警告

1.1 
本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。
本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。[8.1-8.3、9.1.1、9.1.2、15.1.3 参照]
1.2 
重篤な感染症
ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること。[8.1、11.1.1 参照]
1.3 
本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること。[5.1-5.3参照]

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

2.1 重篤な感染症の患者
[症状を悪化させるおそれがある。]
[9.1.1 参照]

2.2 活動性結核の患者

[症状を悪化させるおそれがある。][8.2 参照]

2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績:体軸性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎)

本剤は一部承認外の成績を含む国際共同臨床試験に基づき承認されました。そのため、掲載された成績には一部承認外の内容を含みます。

国際共同第Ⅲ相試験(4827-006試験)

出典:承認時評価資料:体軸性脊椎関節炎患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験

試験概要

目的 体軸性脊椎関節炎患者を対象としたルミセフ®210mgの有効性及び安全性をプラセボと比較検討した。
対象 発症時の年齢が45歳未満で、慢性背部痛が3ヵ月以上持続し、Assessment of SpondyloArthritis international Society(ASAS)の体軸性脊椎関節炎分類基準(クローン病を除く)を満たす体軸性脊椎関節炎患者159例プラセボ群79例、ルミセフ®210mg群80例
※: 強直性脊椎炎患者125例、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者33例、中央測定機関で強直性脊椎炎又はX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎のいずれにも分類されなかった1例(プラセボ群)を含む
試験デザイン 多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、群間比較及び非盲検継続投与試験(本試験は治験薬投与開始から16週間の二重盲検期、52週間の非盲検継続投与期(合計68週間)より構成)
投与方法・投与期間 ルミセフ®210mg又はプラセボを初回、1週後及び2週後、以降2週間隔で16週間皮下投与した。
16週以降は、ルミセフ®210mgを2週間隔で皮下投与した。盲検性を確保するため、投与17週に二重盲検期にプラセボ群に割り付けられた患者にルミセフ®210mg、二重盲検期にルミセフ®210mg群に割り付けられた患者にプラセボを盲検下で追加投与した(継続投与期)。
評価項目 主要評価項目:体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合
副次評価項目:体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS20達成割合、強直性脊椎炎患者にお ける投与16週のASAS40達成割合、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合、体軸性脊椎関節炎患者における投与16週の強直性脊椎炎疾患活動性スコア(ASDAS-CRP)のベースラインからの変化量
安全性評価項目:有害事象等
統計解析 体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合を、割付けに用いた層別因子(PK追加採血の同意有無を除いた、スクリーニング時のCRPレベル(ULN以上、ULN 未満)、地域(日本、韓国、台湾)及び疾患(強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎))を調整したCochran-Mantel-Haenszel(CMH)検定を用いて投与群間で比較した。ASAS40達成割合の点推定値及び95%信頼区間(CI)を投与群ごとに算出し、投与16週における群間差を算出した。主要評価項目の検定において、両側有意水準を5%とした。
体軸性脊椎関節炎患者における各評価時点のASAS20達成割合を投与群ごとに要約し、投与16週のASAS20達成割合の点推定値及び95%CIを投与群ごとに算出した。また、各評価時点のASAS20達成割合の群間差も算出した。体軸性脊椎関節炎患者のASAS20と同様に、強直性脊椎炎及びX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS40の解析(サブグループ解析)をそれぞれ実施した。体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量を、ASDAS-CRPのベースライン値及び割付けに用いた層別因子(PK追加採血の同意有無を除く)を調整した共分散分析モデルを用いて、ASDAS-CRPのベースラインからの変化量の点推定値及び95%CIを投与群ご とに算出した。なお、主要評価項目及び副次評価項目の解析において、ASAS 20/40達成のような二値の応答変数については、投与16週が欠測の場合は達成しなかった患者として取り扱い、ASDAS-CRPのような連続データについては、投与16週が欠測の場合は治験薬投与開始時の値で補完した。
<照会事項に対する回答として提出し了承された解析>
体軸性脊椎関節炎患者における投与52週及び投与68週のASAS40達成割合、体軸性脊椎関節炎患者における投与52週及び投与68週のASAS20達成割合、強直性脊椎炎患者における投与68週のASAS40達成割合、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASAS40達成割合、体軸性脊椎関節炎患者における投与68週の強直性脊椎炎疾患活動性スコア(ASDAS-CRP)のベースラインからの変化量を算出した。
判定基準 ASAS20:
下記4評価項目のうち少なくとも3項目において、ベースラインと比較して20%以上の改善、かつ1単位(0~10スケールの場合)以上の絶対的改善を認め、残りの1評価項目で20%以上の悪化かつ1単位以上の絶対的悪化が認められない。
ASAS40:
下記4評価項目のうち少なくとも3項目において、ベースラインと比較して40%以上の改善、かつ2単位(0~10スケールの場合)以上の絶対的改善を認め、残りの1 評価項目で悪化が認められない。
①患者の全般評価(PGA of axSpA)②脊椎痛(Total PGA of spinal pain及びNocturnal PGA of spinal painの平均値)③身体機能(BASFI)④脊椎のこわばり(BASDAIの評価項目のQ5及びQ6の平均値)
ASDAS-CRP:
体軸性脊椎関節炎患者の疾患活動性を評価するための複合指標として用いた。5つの疾患活動性変数であるBASDAIのQ2、Q3及びQ6、PGA of axSpA並びにCRPを用いて疾患活動性スコアを次式により算出した。
ASDAS-CRP=0.121×BASDAI Q2+0.058×BASDAI Q6+0.073×BASDAI Q3+0.110×PGA of axSpA+0.579×Ln(CRP(mg/L)+1)

試験デザイン

試験デザイン

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合
(主要評価項目 欠測値は未達成として集計※1

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40を達成した患者の割合(ASAS40達成割合)は、ルミセフ®210mg群で43.8%(95%CI:32.7~55.3%)、プラセボ群で24.1%(95%CI:15.1~35.0%)でした。ルミセフ®210mg 群とプラセボ群との割合の差は19.7%であり、ルミセフ®210mg群はプラセボと比較して有意に高い割合を示しました(p=0.018 vs. プラセボ群、CMH検定)。

※1:測定していない時点においては達成しなかったものとして扱った

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合
体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合

体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS40達成割合
(欠測値は未達成として集計)

ASAS40達成割合は、下図のとおりでした。
体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASAS40達成割合は、ルミセフ®210mg投与群で56.3%(45/80例)、プラセボ群で44.3%(35/79例)でした。

  • (16週時点の達成割合は主要評価項目として、52週、68週時点の達成割合は照会事項に対する回答として提出され了承された解析に基づき算出した。)
体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS40達成割合の推移
体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS40達成割合の推移

強直性脊椎炎患者における投与16週のASAS40達成割合
(副次評価項目、サブグループ解析 欠測値は未達成として集計)

強直性脊椎炎患者における投与16週のASAS40を達成した患者の割合(ASAS40達成割合)は、ルミセフ®210mg群で46.0%(95%CI:33.4~59.1%)、プラセボ群で25.8%(95%CI:15.5~38.5%)でした。ルミセフ®210mg群とプラセボ群との割合の差は20.2%でした。

強直性脊椎炎患者における投与16週のASAS40達成割合
強直性脊椎炎患者における投与16週のASAS40達成割合

強直性脊椎炎患者における投与68週のASAS40達成割合
(サブグループ解析 欠測値は未達成として集計)

強直性脊椎炎患者における投与68週のASAS40達成割合は、ルミセフ®210mg群で57.1%(36/63例)、プラセボ群で43. 5%(27/62例)でした。

  • (68週時点の達成割合は照会事項に対する回答として提出され了承された解析に基づき算出した。)

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合
(副次評価項目、サブグループ解析 欠測値は未達成として集計)

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40を達成した患者の割合(ASAS40達成割合)は、ルミセフ®210mg群で35.3%(95%CI:14.2~61.7%)、プラセボ群で18.8%(95%CI:4.0~45.6%)でした。 ルミセフ®210mg群とプラセボ群との割合の差は16.5%でした。

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合
X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS40達成割合

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASAS40達成割合
(サブグループ解析 欠測値は未達成として集計)

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASAS40達成割合は、ルミセフ®210mg群で52.9%(9/17例)、プラセボ群で50.0%(8/16例)でした。

  • (68週時点の達成割合は照会事項に対する回答として提出され了承された解析に基づき算出した。)

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS20達成割合
(副次評価項目 欠測値は未達成として集計)

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS20を達成した患者の割合(ASAS20達成割合)は、ルミセフ®210mg群で67.5%(95%CI:56.1~77.6%)、プラセボ群で41.8%(95%CI:30.8~53.4%)でした。ルミセフ®210mg群とプラセボ群との割合の差は25.7%でした。

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS20達成割合
体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASAS20達成割合

体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS20達成割合
(欠測値は未達成として集計)

ASAS20達成割合は、下図のとおりでした。 体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASAS20達成割合は、ルミセフ®210mg投与群で71.3%(57/80例)、プラセボ群で60.8%(48/79例)でした。

  • (16週時点の達成割合は副次評価項目として、52週、68週時点の達成割合は照会事項に対する回答として提出され了承された解析に基づき算出した。)
体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS20達成割合の推移
体軸性脊椎関節炎患者におけるASAS20達成割合の推移

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量
(副次評価項目 欠測値はベースライン値で補完※2

※2:欠測が生じた際は0週時の値を使用

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量(最小二乗平均)は、ルミセフ®210mg群(n=80)で−1.127(95%CI:−1.322~−0.931)、プラセボ群(n=79)で−0.672(95%CI:−0.872~−0.473)でした。ルミセフ®210mg群とプラセボ群との最小二乗平均における差は−0.454(95%CI:−0.689~−0.219)でした。

体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量
ベースライン時のASDAS-CRP
体軸性脊椎関節炎患者における投与16週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量>ベースライン時のASDAS-CRP

体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量
(欠測値はベースライン値で補完)

体軸性脊椎関節炎患者における投与68週のASDAS-CRPのベースラインからの変化量は、ルミセフ®210mg群(n=80)で-1.38±0.97(平均値±標準偏差、以下同様)、プラセボ群(n=79)で-1.26±1.02でした。

  • (68週時点の変化量は照会事項に対する回答として提出され了承された解析に基づき算出した。)

安全性

<二重盲検期(0~16週)>
有害事象は、プラセボ群で79例中45例(57.0%)、ルミセフ®210mg群で80例中44例(55.0%)に発現しました。副作用は、プラセボ群で20例(25.3%)、ルミセフ®210mg群で26例(32.5%)に発現しました。主な副作用は、プラセボ群で、上咽頭炎、上気道感染が各4例(各5.1%)、ルミセフ®210mg群で上咽頭炎が6例(7.5%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、口腔内潰瘍形成が各3例(各3.8%)でした。
本試験において死亡に至った有害事象は認められませんでした。重篤な有害事象はプラセボ群で背部痛が1例(1.3%)、ルミセフ®210mg群で不正咬合、外耳蜂巣炎、耳帯状疱疹、足関節部骨折が各1例(各1.3%)に発現しました。治験薬の投与を中止した有害事象は、プラセボ群で背部痛が1例、ルミセフ®210mg群で全身性エリテマトーデスが1例、関節痛・下痢・紅斑・関節腫脹が1例でした。

<全期間(0~68週)>
ルミセフ®210mg投与群における有害事象は417件(255.9件/100人年)、副作用は241件(147.9件/100人年)に発現し、主な副作用は上咽頭炎38件(23.3件/100人年)、上気道感染15件(9.2件/100人年)、下痢7件(4.3件/100人年)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、口腔内潰瘍形成が各6件(3.7件/100人年)でした。
本試験において死亡に至った有害事象は認められませんでした。ルミセフ®210mg投与群における重篤な有害事象は16例(10.8%、11.0/100人年)に発現し、主な重篤な有害事象は蜂巣炎が2例でした。治験薬の投与を中止した有害事象は、蜂巣炎が1例、多発骨折が1例、全身性エリテマトーデスが1例、関節痛・下痢・紅斑・関節腫脹が1例でした。

臨床試験で用いられた主な判定基準

ASAS20/40 達成:

 
Assessment of SpondyloArthritis international Society(国際脊椎関節炎評価学会)が定義する体軸性脊椎関節炎患者の症状の改善を評価する指標。
ASAS20達成:下記4 評価項目のうち少なくとも3項目において、ベースラインと比較して20%以上の改善、かつ1単位(0~10スケールの場合)以上の絶対的改善を認め、残りの1評価項目で20%以上の悪化かつ1単位以上の絶対的悪化が認められないと定義した。
ASAS40 達成:下記4評価項目のうち少なくとも3項目において、ベースラインと比較して40%以上の改善、かつ2単位(0~10スケールの場合)以上の絶対的改善を認め、残りの1評価項目で悪化が認められないと定義した。
 • 患者の全般評価(PGA of axSpA)
 • 脊椎痛(Total PGA of spinal pain 及びNocturnal PGA of spinal pain の平均値)
 • 身体機能(BASFI)
 • 脊椎のこわばり(BASDAIの評価項目のQ5及びQ6の平均値)

ASDAS-CRP(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score):

 
体軸性脊椎関節炎患者の疾患活動性を評価するための複合指標。
5つの疾患活動性変数であるBASDAIのQ2、Q3及びQ6、PGA of axSpA並びにCRPを用いて疾患活動性スコアを次式により算出した。
 • ASDAS-CRP=0.121× BASDAI Q2+0.058 × BASDAI Q6+0.073 × BASDAI Q3+0.110 × PGA of axSpA+0.579 × Ln(CRP(mg/L)+1)

BASFI(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index):

 
体軸性脊椎関節炎患者の前週の日常生活における身体機能障害を評価する機能指標。
患者自身が評価するアンケートであり、10項目の設問に対して「0=たやすい」から「10=不可能」の11段階で回答することでスコア化した。

BASDAI(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index):

 
体軸性脊椎関節炎患者の前週の疾患活動性を評価する指標。
患者自身が評価するアンケートであり、以下に示す6項目の設問に対して11段階で回答し、次式によりスコア化した。
 • BASDAI スコア=(Q1+Q2+Q3+Q4+Q5/2+Q6/2)/5

<設問>

設問 内容 尺度
Q1 あなたが経験した倦怠感や疲労の平均的なレベルはどのくらいですか? 「0=全くない」から「10=非常に重度」
Q2 ASによる首、背中、または股関節の痛みの平均的なレベルはどのくらいですか? 「0=全くない」から「10=非常に重度」
Q3 首、背中、または股関節以外の関節の痛みや腫れの平均的なレベルはどのくらいですか? 「0=全くない」から「10=非常に重度」
Q4 接触や圧力に敏感な部位の不快感の平均的なレベルはどのくらいですか? 「0=全くない」から「10=非常に重度」
Q5 目覚めた時からの朝のこわばりの平均的なレベルはどのくらいですか? 「0=全くない」から「10=非常に重度」
Q6 朝のこわばりは起床時からどのくらい続きますか? 「0=0時間」から「10=2時間以上」

また、ASASの構成項目としてQ5及びQ6の平均値の指標を次式により算出した。
 • Q5及びQ6の平均スコア=(Q5+Q6)/2

PGA of Spinal Pain:

 
体軸性脊椎関節炎患者の脊椎痛を評価する指標。
患者自身が評価するアンケートであり、以下に示す2項目の設問に対して「0=痛みなし」から「10=最大の痛み」の11段階で回答することでスコア化した。
 • 脊椎痛トータルスコア/Total PGA of Spinal Pain:脊椎炎によってあなたはどの程度脊椎の痛みを抱えているか示してください。
 • 夜間脊椎痛スコア/Nocturnal PGA of Spinal Pain:脊椎炎によってあなたは夜間にどの程度脊椎の痛みを抱えているか示してください。

PGA of axSpA:

 
体軸性脊椎関節炎患者の全般評価の指標。
患者自身が評価するアンケートであり、設問「この1週間を平均してあなたの脊椎炎はどの程度活発であったか示してください。」に対して「0=活発でなかった」から「10=非常に活発だった」の11段階で回答することでスコア化した。

4. 効能又は効果

 
既存治療で効果不十分な下記疾患
尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎

5. 効能又は効果に関連する注意(抜粋)

 
〈強直性脊椎炎〉
5.2 過去の治療において、既存治療薬(非ステロイド性抗炎症薬等)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。[1.3参照]
〈X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉
5.3 過去の治療において、既存治療薬(非ステロイド性抗炎症薬等)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状及び炎症の客観的徴候が認められる場合に投与すること。[1.3参照]

6. 用法及び用量

 
通常、成人にはブロダルマブ(遺伝子組換え)として1回210mgを、初回、1週後、2週後に皮下投与し、以降、2週間の間隔で皮下投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)

 
〈効能共通〉
7.1 本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
〈強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉
7.3 本剤による治療反応は、通常投与開始から16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

8. 重要な基本的注意(抜粋)

 
8.5 他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。

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