KYOWA KIRIN

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オングリザ錠 製品紹介

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない。]
  3. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]

臨床成績に関する事項

1.第II相臨床試験(用量反応試験)1)

試験方法
目的:
2型糖尿病患者を対象に、オングリザ®1mg、2.5mg、5mg又はプラセボを二重盲検下で12週間投与し、オングリザ®の有効性及び安全性を検討する。
治験デザイン:
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験
対象:
2型糖尿病患者 350例
方法:
観察期間(プラセボ2週間投与)の後、オングリザ®1mg群、2.5mg群、5mg群又はプラセボ群の4群に無作為に割り付け、1日1回朝食前に12週間投与した。
評価項目:
有効性:
(主要評価項目)HbA1cの12週時(LOCF)のベースラインからの変化量
(副次評価項目)空腹時血糖値、グリコアルブミンの12週時(LOCF)のベースラインからの変化量、HbA1c、空腹時血糖値及びグリコアルブミンの時点ごとの実測値及びベースラインからの変化量
安全性:
有害事象、体重、皮膚症状所見、12誘導心電図、臨床検査など
解析計画:
HbA1cの12週時(LOCF)におけるベースラインからの変化量について、投与群(1mg、2.5mg、5mg、プラセボ)を要因、HbA1cのベースラインを共変量とした共分散分析を行い、各投与群の調整済み平均値及びその両側95%信頼区間を算出した。
調整済み平均値について、オングリザ®群の各群(1mg、2.5mg、5mg)とプラセボとの対比較を、Dunnett検定を用いて行った(両側有意水準0.05)。
試験結果
●HbA1cの変化量

12週時(LOCF)におけるHbA1cのベースラインからの変化量は、オングリザ®の用量増加に伴い増加し、すべてのオングリザ®群においてプラセボ群と比べて有意な低下が認められ、オングリザ®5mg群で最も低下しました。

HbA1cの変化量(12週時[LOCF])(主要評価項目)
HbA1cの変化量の推移(LOCF)

LOCF(last observation carried forward): 投与終了時に値が得られていない症例について、最終観察時点(脱落時)の測定値を用いて解析する方法

●空腹時血糖値の変化量

12週時(LOCF)における空腹時血糖値のベースラインからの変化量は、オングリザ®5mg群で最も低下しており、-16.6mg/dLでした。すべてのオングリザ®群においてプラセボ群と比べて有意な低下が認められました。

空腹時血糖値の変化量(12週時[LOCF])(副次評価項目)
空腹時血糖値の変化量の推移(LOCF)
●安全性

本試験における本薬剤との因果関係が否定できない有害事象(副作用)は、オングリザ®群では263例中26例(9.9%)[オングリザ®1mg群:93例中6例(6.5%)、同2.5mg群:88例中12例(13.6%)、同5mg群:82例中8例(9.8%)]、プラセボ群では87例中14例(16.1%)に認められました。オングリザ®群でみられた主な副作用は、腹部膨満3例(1.1%)及びそう痒症3例(1.1%)等でした。重篤な副作用は認められませんでした。

2.第III相臨床試験(長期投与試験)2)

試験方法
目的:
2型糖尿病患者を対象に、オングリザ®5mgを長期投与(52週間)した際のオングリザ®の安全性及び有効性を検討する。
治験デザイン:
多施設共同、非盲検試験
対象:
2型糖尿病患者 125例
方法:
オングリザ®5mgを1日1回朝食前に52週間投与した。
評価項目:
有効性:
1)HbA1cのベースラインからの変化量
2)HbA1cの6.5%未満達成率
3)HbA1cの1.0%以上低下率
4)空腹時血糖値
安全性:
有害事象、体重、皮膚症状所見、12誘導心電図、臨床検査など
解析計画:
ベースラインからの変化量について、記述統計量[例数、平均値、標準誤差、標準偏差、最小値、中央値、最大値、平均値の両側95%信頼区間(t統計量に基づく)]を算出した。
試験結果
●HbA1cの推移

オングリザ®5mg 52週間投与により、投与開始初期からHbA1cは低下し始め、52週時のHbA1cのベースラインからの平均変化量は-0.51%でした。

*ベースラインからの変化量の平均

HbA1cの推移
HbA1c(%)
(n=125)
オングリザ®5mg 群
実測値 ベースラインからの変化量
例数 平均値 標準誤差 平均値 標準誤差 95%信頼区間
0 125 8.25 0.083
2 125 8.10 0.084 -0.15 0.019 [-0.19,-0.11]
28 106 7.28 0.079 -0.88 0.084 [-1.05,-0.71]
52 94 7.54 0.086 -0.51 0.073 [-0.65,-0.36]
52(LOCF) 125 7.79 0.103 -0.46 0.084 [-0.63,-0.29]
●安全性

本試験における本薬剤との因果関係が否定できない有害事象(副作用)は、125例中19例(15.2%)で認められました。主な副作用は頻尿125例中2例(1.6%)等でした。重篤な副作用は、リウマチ性多発筋痛1例及び無症候性心筋梗塞1例の合計2例でした。低血糖に該当する事象は認められませんでした。

●体重

52週時(LOCF)の体重のベースラインからの平均変化量は0.05±2.36kg(Mean±S.D.)でした。

*ベースラインからの変化量の平均

体重の推移

3.第III相臨床試験(経口血糖降下薬との長期併用投与試験)3)

試験方法
目的:
オングリザ®5mgを1日1回朝食前に52週間経口投与し、オングリザ®と他の経口血糖降下薬併用投与時における安全性及び有効性を検討する。
治験デザイン:
多施設共同、非盲検試験
対象:
2型糖尿病患者 577例
方法:
オングリザ®5mgを1日1回朝食前に52週間投与した。
評価項目:
有効性:
1)HbA1cのベースラインからの変化量
2)HbA1c 6.5%未満または7.0%未満達成率
3)HbA1c 1.0%以上低下率
4)空腹時血糖値、1,5-AG
5)プロインスリン/インスリン比、HOMA-β、HOMA-R
安全性:
有害事象、体重、皮膚症状所見、12誘導心電図、臨床検査など
解析計画:
ベースラインからの変化量について、併用薬群ごとに記述統計量[例数、平均値、標準誤差、標準偏差、最小値、中央値、最大値、平均値の両側95%信頼区間(t統計量に基づく)]を算出した。
解析計画
試験結果
●スルホニルウレア剤への追加投与 HbA1c

ベースライン時の平均HbA1cは8.46%であり、オングリザ®5mg 追加投与後の52週時では7.88%でした。

スルホニルウレア剤併用投与時のHbA1cの推移
●α-グルコシダーゼ阻害剤への追加投与 HbA1c

ベースライン時の平均HbA1cは8.59%であり、オングリザ®5mg 追加投与後の52週時では7.68%でした。

α-グルコシダーゼ阻害剤併用投与時のHbA1cの推移
●ビグアナイド系薬剤への追加投与 HbA1c

ベースライン時の平均HbA1cは8.50%であり、オングリザ®5mg 追加投与後の52週時では7.67%でした。

ビグアナイド系薬剤併用投与時のHbA1cの推移
●チアゾリジン系薬剤への追加投与 HbA1

ベースライン時の平均HbA1cは8.65%であり、オングリザ®5mg 追加投与後の52週時では7.75%でした。

チアゾリジン系薬剤併用投与時のHbA1cの推移
●速効型インスリン分泌促進剤への追加投与 HbA1c

ベースライン時の平均HbA1cは8.22%であり、オングリザ®5mg 追加投与後の52週時では7.58%でした。

速効型インスリン分泌促進剤併用投与時のHbA1cの推移
●経口血糖降下薬に追加投与時のHbA1c及び空腹時血糖値の変化量

経口血糖降下薬との併用療法において、オングリザ®5mg併用52週時におけるHbA1cのベースラインからの平均変化量は-0.50〜-0.83%でした。
また、オングリザ®5mg併用52週時における空腹時血糖値のベースラインからの平均変化量は-10.7〜-23.8mg/dLでした。

HbA1cの変化量(52週時)
空腹時血糖値の変化量(52週時)

※:スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤又は速効型インスリン分泌促進剤

●安全性

本試験における各群の本薬剤との因果関係が否定できない有害事象(副作用)及び主な副作用は、次のとおりでした。

薬剤
(症例数)
スルホニルウレア剤併用
(n=183)
α-グルコシダーゼ阻害剤併用
(n=113)
ビグアナイド系薬剤併用
(n=116)
チアゾリジン系薬剤併用
(n=108)
グリニド系薬剤併用
(n=57)
副作用発現率
(症例数)
31.1%
(57例)
16.8%
(19例)
19.8%
(23例)
16.7%
(18例)
35.1%
(20例)
重篤な副作用 急性胆嚢炎
0.5%(1例)
イレウス、第7脳神経麻痺、喉頭炎
2.7%(3例)
なし なし 肝の悪性新生物、白内障、肝機能異常
5.3%(3例)
主な副作用
(症例数)
低血糖症
8.2%
(15例)
腹部膨満
1.8%
(2例)
便秘
3.4%
(4例)
便秘、下痢、腹部不快感、低血糖症、浮腫
各1.9%
(2例)
低血糖症
10.5%
(6例)
低血糖
(症例数)
8.2%
(15例)
0.9%
(1例)
1.7%
(2例)
1.9%
(2例)
10.5%
(6例)

4.腎機能障害患者での長期投与試験(海外データ)4)5)

試験方法
目的:
中等度、高度、末期の腎機能障害を有する2型糖尿病患者を対象に、オングリザ®2.5mgを投与した際の有効性および安全性を検討する。
治験デザイン:
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験
対象:
中等度(CLcr≧30、<50mL/min)、高度(CLcr<30mL/min)、末期腎機能障害を有する血糖コントロール不十分(HbA1cが7.0〜11.0%)な2型糖尿病患者 170例
方法:
被験者を各腎機能程度分類の中でオングリザ®2.5mg群又はプラセボ群に無作為化(1:1)し、12週間の二重盲検期の後、オングリザ®2.5mg群又はプラセボ群を1日1回朝食直前又は朝食と共に52週間経口投与した。ただし、末期腎機能障害の被験者は、透析日には透析後に、透析日以外の日は午後に経口投与した。
評価項目:
有効性:
(主要評価項目)HbA1cの12週時(LOCF)のベースラインからの変化量
(副次評価項目)HbA1cの52週時(LOCF)のベースラインからの変化量
空腹時血糖値のベースラインからの変化量
経口血糖降下薬又はインスリンによる治療の種類又は用量のベースラインからの変化
安全性:
有害事象
解析計画:
HbA1c値の変化量の解析は、投与群及びベースラインの腎機能分類(中等度、高度、末期)を要因、ベースライン値を共変量とした共分散分析(ANCOVA)を用いて、オングリザ®2.5mg群とプラセボ群を比較した。
試験結果
●HbA1cのベースラインからの変化量(12週)

12週時(LOCF)のHbA1cのベースラインからの変化量(調整済み平均値)について、プラセボ群に対してオングリザ®2.5mg群で有意な低下が認められました(p=0.007、ANCOVA)。ベースラインからの変化量(調整済み平均値)は、オングリザ®2.5mg群で-0.86%、プラセボ群で-0.44%でした。

HbA1cの変化量(12週時[LOCF])(主要評価項目)
●HbA1cのベースラインからの変化量(52週)

52週時(LOCF)のHbA1cのベースラインからの変化量(調整済み平均値)について、プラセボ群に対してオングリザ®2.5mg群で有意な低下が認められました(p<0.001、ANCOVA)。ベースラインからの変化量(調整済み平均値)は、オングリザ®2.5mg群で-1.08%、プラセボ群で-0.36%でした。

HbA1cの変化量(52週時[LOCF])(副次評価項目)
HbA1cの変化量の推移(52週時[LOCF])

LOCF(last observation carried forward):投与終了時に値が得られていない症例について、最終観察時点(脱落時)の測定値を用いて解析する方法

●安全性

本試験の有害事象の発現率はオングリザ®2.5mg群で75.3%(64/85例)、プラセボ群で70.6%(60/85例)でした。死亡の原因となった有害事象は、オングリザ®2.5mg群で3.5%(3例:突然死、心停止、脳血管発作各1例)、プラセボ群4.7%(4例:突然死 2例、心不全 1例、敗血症 1例)でした。
低血糖関連の有害事象の発現率は、オングリザ®2.5mg群で28.2%(24/85例)、プラセボ群で29.4%(25/85例)でした。
低血糖関連以外で5%以上発現した有害事象は、尿路感染[オングリザ®2.5mg 群7.1%(6/85例)、プラセボ群3.5%(3/85例)]、高血圧[オングリザ®2.5mg群5.9%(5/85例)、プラセボ群5.9%(5/85例)]、呼吸困難[オングリザ®2.5mg 群5.9%(5/85例)、プラセボ群0%]、貧血[オングリザ®2.5 mg 群5.9%(5/85例)、プラセボ群8.2%(7/85例)]、末梢性浮腫〔オングリザ®2.5mg 群3.5%(3/85例)、プラセボ群7.1%(6/85例)]でした。

1)承認時評価資料(用量反応試験)
2)承認時評価資料(単独療法長期投与試験)
3)承認時評価資料(併用療法長期投与試験)
4)Nowicki M, et al.: Diabetes Obes Metab, 13(6): 523-532, 2011
5)Nowicki M, et al.: Int J Clin Pract, 65(12): 1230-1239, 2011

〔用法・用量〕

通常、成人にはサキサグリプチンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて2.5mgを1日1回経口投与することができる。

〈用法・用量に関連する使用上の注意〉

中等度以上の腎機能障害患者では、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するため、2.5mgに減量すること。

  血清クレアチニン
(mg/dL)
クレアチニンクリアランス
(Ccr、mL/min)
投与量
中等度以上の
腎機能障害患者
男性:>1.4
女性:>1.2
<50 2.5mg、1日1回

※クレアチニンクリアランスに相当する換算値(年齢60歳、体重65kg)

〔使用上の注意〕(抜粋)

1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(1)
中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者
(3)
スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤を投与中の患者[低血糖のリスクが増加するおそれがある。]

2.重要な基本的注意

(1)
他の糖尿病用薬と本剤を併用する場合に低血糖症状を起こすおそれがあるので、これらの薬剤との併用時には患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤については、併用時の低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。
(2)
本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
(3)
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、体重の推移、血糖値、感染症の有無等に留意のうえ、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。

3.相互作用

併用注意(併用に注意すること)
糖尿病用薬(スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬、インスリン製剤)

※:スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤又は速効型インスリン分泌促進剤1剤以上による治療を12週間以上実施

KK-16-12-16868
2016年12月

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