KYOWA KIRIN

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オングリザ錠 製品紹介

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない。]
  3. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]

薬理作用

(1)DPP-4阻害作用
●DPP-4に対する阻害作用及び解離速度(in vitro1)

サキサグリプチンは、ヒトDPP-4に対して阻害作用を示し、その阻害定数(Ki値)は1.3±0.31nmol/Lでした。また、サキサグリプチン主要活性代謝物のDPP-4に対するKi値は2.6±1.0nmol/Lであり、DPP-4に対してサキサグリプチンの約1/2の阻害活性を示しました。
サキサグリプチン及び主要活性代謝物の解離半減期(t1/2)は、それぞれ50分及び23分と推定されました。
サキサグリプチンはDPP-4に結合した後の解離速度が遅く、DPP-4に対する阻害作用が持続すると考えられます。

血漿中活性型GLP-1濃度のAUC4h

ヒトDPP-4に対する阻害作用及び解離半減期(in vitro

薬剤 DPP-4 Ki値
(nmol/L)
解離半減期
サキサグリプチン 1.3±0.31 50分
サキサグリプチン
主要活性代謝物
2.6±1.0 23分
ビルダグリプチントリフルオロ酢酸塩 13±2.8 3.5分
シタグリプチンリン酸塩 18±1.6 <2分
アログリプチントリフルオロ酢酸塩 13±2.3

Mean±S.D. *n=12

方法(阻害作用):
ヒトDPP-4(ヒト腎臓由来)を用いて、酵素活性に対するサキサグリプチン、サキサグリプチン主要活性代謝物、ビルダグリプチン、シタグリプチン及びアログリプチンの阻害作用を検討した。
(解離半減期):
ヒトDPP-4(ヒト腎臓由来)を用いて、酵素活性に対するサキサグリプチン、サキサグリプチン主要活性代謝物、ビルダグリプチン、シタグリプチン及びアログリプチンの阻害作用を検討した。
●DPPアイソザイムに対する阻害選択性(in vitro1)

ヒトDPPアイソザイムに対するKi値を検討したところ、サキサグリプチン及びその主要活性代謝物のDPP-4のKi値は、DPP-8及びDPP-9に対するKi値に比べて低く、サキサグリプチン及びその主要活性代謝物共にDPP-4に対して高い選択性を示しました。

ヒトDPPアイソザイムに対する阻害選択性(in vitro

薬剤 DPP-4 Ki値
(nmol/L)
DPP-8 Ki値
(nmol/L)
DPP-9 Ki値
(nmol/L)
サキサグリプチン 1.3±0.31 508±174 98±44
サキサグリプチン
主要活性代謝物
2.6±1.0 2,495±727 423±64

Ki値:Mean± S.D. n=11~14 選択性:DPP-4に対するKi値に対するそれぞれの酵素に対するKi値の比

方法(阻害作用):
ヒトDPP-4(ヒト腎臓由来)を用いて、酵素活性に対するサキサグリプチン、サキサグリプチン主要活性代謝物、ビルダグリプチン、シタグリプチン及びアログリプチンの阻害作用を検討した。
(解離半減期):
ヒトDPP-4(ヒト腎臓由来)、DPP-8及びDPP-9(COS-7細胞での一過性発現によるヒト組換え蛋白)を用いてこれらの酵素活性に対するサキサグリプチンならびにサキサグリプチン主要活性代謝物の阻害作用を検討し、DPP-4に対する阻害選択性を評価した。
●血漿中DPP-4活性に対する阻害作用(ラット)2)

正常ラットにサキサグリプチンを単回経口投与したところ、投与用量に応じた血漿中DPP-4活性阻害作用が認められ、1μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算0.43mg/kg)以上の用量では投与6時間後でも60%以上の阻害作用が認められ、4μmol/kg(同1.72mg/kg)では投与4時間後においても最大で80%以上の阻害作用が認められました。

血漿中DPP-4活性に対する阻害作用

投与後経過時間ごとのED50値(推定)

投与後経過時間(h) 0.5 2 4 6
ED50値(μmol/kg)
 フリーベース換算(mg/kg)
 トリフルオロ酢酸塩換算(mg/kg)
0.12
0.04
0.05
0.2
0.06
0.09
0.3
0.09
0.13
0.5
0.16
0.22
方法:
絶食した雄性SD系ラットにサキサグリプチン0.04~μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算0.017~1.72mg/kg)を単回経口投与した。経時的(0.5、2、4、6時間後)に採血を行い、血漿中DPP-4活性を測定した。阻害率(%)は、コントロール群(薬剤の代わりに水を経口投与)に対する比の平均値とした。(各用量、採血時点ごとn=4/群)
(2)活性型GLP-1濃度に対する作用3)
●活性型GLP-1濃度上昇に対する増強作用(ラット)

正常ラットにサキサグリプチンを単回経口投与し、経口グルコース負荷試験(OGTT)を実施したところ、サキサグリプチンは投与する用量に応じて血漿中DPP-4活性を抑制し、血漿中DPP-4活性の阻害作用が認められる同じ用量範囲(0.3~10μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算0.13~4.3mg/kg))で、OGTT後の血漿中活性型GLP-1濃度上昇を増強しました。

DPP-4阻害活性/活性型GLP-1濃度
方法:
一晩(18時間)絶食後の雄性SD系ラットにサキサグリプチン0.03~10μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算0.013~4.3mg/kg)及び水(コントロール群)を単回経口投与した。投与4時間後にOGTT(グルコース1g/kg経口投与)を実施した。グルコース投与10分後に採血を行い、血漿中DPP-4活性と、酵素免疫測定法(ELISA)を用いて血漿中活性型GLP-1(GLP-1(7-36))濃度を測定した。各値はコントロール群の数値を100%とし算出した。(n=8/群)
(3)インスリン分泌及び耐糖能に対する作用4)
●病態モデルにおけるOGTT時の血糖値上昇に対する抑制作用(ラット)

肥満かつ耐糖能異常を呈するZucker Fatty(fa/fa)ラットにサキサグリプチン3μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算1.3mg/kg)を単回経口投与し、OGTT

インスリン分泌増強作用/血糖上昇抑制作用
方法:
18時間絶食後の雄性Zucker Fatty(fa/fa)ラット(インスリン抵抗性及び耐糖能異常を呈する)にサキサグリプチン3μmol/kg(トリフルオロ酢酸塩換算1.3mg/kg)及び水(コントロール群)を単回経口投与し(-240min)、投与4時間後にOGTT(グルコース1g/kg経口投与)を実施した(0min)。その後、経時的に採血を行い、血糖値及び血漿中インスリン濃度を測定した。(n=5/ 群)
(4)参考情報:HbA1c 及び膵β細胞量に対する作用5)
●病態モデルにおけるHbA1c及び膵β細胞量に対する作用(マウス)

高脂肪食を摂取させ、ストレプトゾトシン(STZ)を投与した糖尿病マウスにサキサグリプチン(10mg/day)を反復経口投与したところ、HbA1cを低下させ、β細胞量が増加しました。

HbA1c/β細胞量,膵β細胞インスリン染色
方法:
C57BL/6Jマウスを60%高脂肪食で飼育し、2週間後にSTZ(50mg/kg)を連続3日間腹腔内投与した。STZ投与1日後からコントロール(水)、サキサグリプチン(10mg/kg)を1日1回35日間経口投与した。試験最終日に採血し、HbA1cを測定した。また、採取した膵臓は10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン包埋後組織切片を作成した。抗インスリン抗体で染色を行い、自動画像解析装置でβ細胞量の測定を行った。(n=12/群)

1)承認時評価資料(DPPに対する阻害作用)
2)承認時評価資料(血漿中DPP活性に対する阻害作用)
3)承認時評価資料(血漿中活性型GLP-1濃度に対する作用)
4)承認時評価資料(in vivoにおける薬理作用)
5)Poucher SM, et al.: Diabetes Obes Metab, 14(10): 918-926, 2012

KK-16-06-14561
2016年6月

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