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オングリザ錠 製品紹介

海外データ紹介

2.GENERATION試験:
2型糖尿病患者におけるサキサグリプチンおよびグリメピリド追加投与の有用性

Schernthaner. G et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 630-638

試験方法
目的:
メトホルミンで血糖コントロール不十分な高齢2型糖尿病患者(≧65歳)においてDPP-4阻害薬サキサグリプチン又はスルホニルウレア薬グリメピリド追加投与の有効性および安全性を比較検討する。
試験デザイン:
多施設共同、無作為化、並行群間、二重盲検、フェーズⅢ b/Ⅳ
対象:
メトホルミン単独療法で血糖コントロール不十分な高齢2型糖尿病患者(HbA1c 値:7.0〜9.0%、65歳以上)
方法:
メトホルミンにサキサグリプチン5mg又はグリメピリド1-6mgを52週間経口投与し、有効性と安全性を検討した(グリメピリドは、1mgから開始し、空腹時血糖が110mg/dL以下になるよう用量を調節;グリメピリドの1日平均使用量:3.3mg)。無作為化は、75歳未満の患者が約60%、75歳以上の患者が約40%含まれるように年齢によって層別化し実施した。
評価項目:
主要評価項目:
52週時までに低血糖/重症低血糖を発症せずHbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合を検証的に検討した(年齢での層別解析を含む)。
副次評価項目:
52週時までに1回以上の低血糖/重症低血糖を発症した被験者の割合、52週時のHbA1c7%未満又は6.5%以下を達成した被験者の割合、52週時のHbA1cのベースラインからの変化量を検証的に検討した(年齢での層別解析を含む)。
安全性評価項目:
有害事象、体重
解析計画:
非連続的評価項目はコクラン-マンテル-ヘンツェル検定、連続的評価項目は共分散モデルを用いて分析。治療と年齢の関係、治療とベースライン時のHbA1cとの関係はロジスティック回帰分析を実施。
試験結果
52週時までに低血糖/重症低血糖を発症せずHbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合(主要評価項目)
52週時までに低血糖/重症低血糖を発症せずHbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合(主要評価項目)
低血糖・重症低血糖判断基準
低血糖
(Confirmed)
血糖値が54mg/dL以下と測定された場合、第三者の積極的な介入を必要としない無症候性のイベント及び低血糖の典型的な症状を有する症候性のイベント
重症低血糖 血糖値54mg/dL未満にかかわらず意識や行動に重篤な障害がでるため第三者の介助が必要となる症候性のイベント
(グルコースもしくはグルカゴンの投与により回復)
52週時のHbA1cの変化量(副次評価項目)
52週時のHbA1cの変化量(副次評価項目)
HbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合(副次評価項目)
HbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合(副次評価項目)
低血糖/重症低血糖を発症した被験者の割合(副次評価項目)
低血糖/重症低血糖を発症した被験者の割合(副次評価項目)
有害現象
  サキサグリプチン+メトホルミン群(n=359 グリメピリド+メトホルミン群(n=359
有害事象(低血糖を除く)、n(%) 213(59.3) 213(59.3)
副作用、n(%) 26(7.2) 28(7.8)
死亡、n(%) 1(0.3) 1(0.3)
重篤な有害事象、n(%) 41(11.4) 32(8.9)
重篤な副作用**、n(%) 3(0.8) 1(0.3)
1回以上の低血糖の発現、n(%) 21(5.8) 125(34.8)
3%以上の被験者に発現した有害事象
 鼻咽頭炎 23(6.4) 35(9.7)
 関節痛 17(4.7) 9(2.5)
 下痢 15(4.2) 19(5.3)
 気管支炎 14(3.9) 7(1.9)
 上気道感染 12(3.3) 14(3.9)
 尿路感染 11(3.1) 19(5.3)
 背部痛 10(2.8) 18(5.0)
 咳嗽 9(2.5) 13(3.6)
 めまい 6(1.7) 17(4.7)
 頭痛 6(1.7) 12(3.3)

720例の患者が無作為化され、718例が投薬を受けた。
** サキサグリプチン+メトホルミン群(胆嚢炎、悪性肝腫瘍、膀胱結石)。
  グリメピリド+メトホルミン群(低血糖)

  1. ベースラインからのHbA1c変化量は、メトホルミン+サキサグリプチン群-0.44%、メトホルミン+グリメピリド群-0.64%であった[変化量の差:0.20%(0.10%, 0.30%)、P<0.0001(共分散分析)]。
  2. 主要評価項目は、メトホルミン+サキサグリプチン群(37.9%)、メトホルミン+グリメピリド群(38.2%)と有意な差は認められなかった(ハザード比:0.99、95%信頼区間:0.73,1.34)。

    低血糖/重症低血糖を発症せずHbA1c7.0%未満を達成した被験者の割合

  3. 主要評価項目の年齢別解析では、75歳未満においてメトホルミン+サキサグリプチン群39.2%、メトホルミン+グリメピリド群33.3%であり、75歳以上ではメトホルミン+サキサグリプチン群35.9%、メトホルミン+グリメピリド群45.5%であった。
  4. 低血糖/重症低血糖の発現は、メトホルミン+サキサグリプチン群で1.1%(4例/359例)、メトホルミン+グリメピリド群で15.3%(55例/359例)であった。

〔使用上の注意〕(抜粋)

1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(3)
スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤を投与中の患者[低血糖のリスクが増加するおそれがある。]

2.重要な基本的注意

(1)
他の糖尿病用薬と本剤を併用する場合に低血糖症状を起こすおそれがあるので、これらの薬剤との併用時には患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤については、併用時の低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。
(2)
本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

5.高齢者への投与

一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多いので、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。また、患者の腎機能障害の程度に応じて適切な用量調節を行うこと。

KK-16-09-15774
2016年12月

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