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ジーラスタ 製品紹介

ジーラスタ(R)皮下注3.6mg

【禁忌(次の患者には投与しないでください)】

  1. 本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者
  2. 骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病の患者及び末梢血液中に骨髄芽球の認められる骨髄性白血病の患者[芽球が増加することがある。](「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)

臨床成績:乳癌

国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

乳癌患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験(プラセボを対照とした優越性試験)1)

1)承認時評価資料:乳癌患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験

試験概要

目的:
乳癌の術前または術後がん化学療法(TC療法)後にジーラスタ®3.6mgをTC療法1サイクルごとに単回皮下投与した際の有効性および安全性を検討する。
対象:

乳癌患者346例(ジーラスタ®群173例、プラセボ群173例)

<主要な選択基準>

  • ・術前または術後がん化学療法としてTC療法を4~6サイクル実施予定で、第1サイクルから試験参加が可能かつ第1サイクルのTC療法をフルドーズで実施予定の患者
  • ・20歳以上70歳未満、stageⅠ~Ⅲの原発性浸潤性乳癌、ECOG PS≦2の女性の患者
  • ・TC療法第1サイクル開始前2週間以内の直近の検査でANC≧1,500/μL、ヘモグロビン濃度≧10g/dL、血小板数≧10×104/μL、AST(GOT)およびALT(GPT)が施設基準値上限の3倍以下、総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下、血清クレアチニン≦1.5mg/dL以下の患者
試験デザイン:
多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験
投与方法:
TC療法の翌日(Day 2)かつTC療法施行終了後24時間以降に試験薬を投与。試験薬の投与は二重盲検期とオープン期の合計で4~6サイクルとした。
  TC 投与量 投与ルート 投与期間(Day) 3週毎
1 2 3
化学療法 ドセタキセル 75mg/m2 静脈内投与    
シクロホスファミド 600mg/m2 静脈内投与    
ジーラスタ® ジーラスタ® 3.6mg   単回皮下投与    
プラセボ群 ジーラスタ® プラセボ 単回皮下投与    
通常は21日だが、20日間から28日間までは可とした。次サイクルへの移行基準に抵触する有害事象が発現した場合には最大42日間まで延長とした。
評価項目

 主要評価項目:
FNの発現割合(全サイクル)
[FN:体温(腋窩)≧37.5℃かつGrade 4(ANC<500/μL)の好中球数減少(Grade 4の好中球数減少が確認された日±1日以内に発熱が確認されればFNとした)]
 副次評価項目:
第1サイクルのFNの発現割合
第4サイクルまでのFNの発現割合
FNによる入院の発生割合
FNによる抗生剤の使用割合
好中球数減少(Grade 4)の発現割合
 探索的評価項目:
ANCの要約、ANC(中央値・平均値)の推移、FN[体温(腋窩)≧38.0℃かつGrade 4(ANC<500/μL)の好中球数減少]の発現割合
 安全性:
有害事象<有害事象・副作用発現頻度(第1サイクル、全サイクル、ジーラスタ®投与群(オープン期含む)、重症度別、サイクル別、持続期間)、ANCの最大値別の有害事象・副作用(20,000/μL未満、20,000/μL以上)等>、臨床検査値、バイタルサイン
解析計画

 主要評価項目:
FNの発現割合を指標とし、プラセボ群に対するジーラスタ®群の優越性を示すことを目的として、帰無仮説「ジーラスタ®群のFNの発現割合=プラセボ群のFNの発現割合」、対立仮説「ジーラスタ®群のFNの発現割合≠プラセボ群のFNの発現割合」を設定した。検定はχ2検定を用い、有意水準は両側p値で5%とした。
 副次評価項目:
以下の評価項目に関して投与群ごとに頻度集計を行った。
・第1サイクルのFNの発現割合
・第4サイクルまでのFNの発現割合
・好中球数減少(Grade 4)の発現割合
・FNによる入院の発生割合
・FNによる抗生剤の使用割合
 探索的評価項目:
以下の評価項目に関して投与群ごとに頻度集計を行った。
・FN[体温(腋窩)≧38.0℃かつGrade 4(ANC<500/μL)の好中球数減少]の発現割合、等

【シクロホスファミドの用法・用量】(抜粋)

2.以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
乳癌(手術可能例における術前、あるいは術後化学療法)
(1)ドキソルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド(無水物換算)として1日1回600mg/m2(体表面積)を静脈内投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。
(2)エピルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド(無水物換算)として1日1回600mg/m2(体表面積)を静脈内投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4~6クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。
(3)エピルビシン塩酸塩、フルオロウラシルとの併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド(無水物換算)として1日1回500mg/m2(体表面積)を静脈内投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4~6クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。

試験結果

FN発現割合【主要評価項目】【検証的解析結果】(FAS)
[FN:体温(腋窩)≧37.5℃かつGrade 4(ANC<500/μL)の好中球数減少]

FNを発現した患者は、ジーラスタ®群が2例(1.2%)およびプラセボ群が119例(68.8%)で、有意な差が認められました。帰無仮説「ジーラスタ®群のFN発現割合=プラセボ群のFN発現割合」の下でのχ2検定のP値は0.001未満であることから、帰無仮説は棄却され、FNの発現割合を指標としたときの、プラセボ群に対するジーラスタ®群の優越性が検証されました。

FNの発現割合(FAS)
【参考情報】FNによる入院および抗生剤の使用への影響
(全サイクル)【副次評価項目】(FAS)

FNによって入院した患者は、ジーラスタ®群で0例、プラセボ群で12例(6.9%)で、有意な差が認められました。FNのために抗生剤を使用した患者は、ジーラスタ®群が1例(0.6%)、プラセボ群が98例(56.6%)で、有意な差が認められました。

FNによる入院の発生割合(FAS)FNによる抗生剤の使用割合(FAS)
安全性(全サイクル)

本試験における副作用発現頻度と主な副作用は、以下の通りでした。

副作用発現頻度
  ジーラスタ®群(n=173) プラセボ群(n=173)
副作用発現頻度 142(82.1) 85(49.1)
主な副作用(いずれかの群で5%以上)
血中乳酸脱水素酵素増加 52(30.1) 8(4.6)
関節痛 48(27.7) 25(14.5)
発熱 38(22.0) 6(3.5)
筋肉痛 32(18.5) 17(9.8)
倦怠感 30(17.3) 19(11.0)
背部痛 30(17.3) 16(9.2)
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 22(12.7) 10(5.8)
頭痛 18(10.4) 9(5.2)
蕁麻疹 17(9.8) 9(5.2)
血中アルカリホスファターゼ増加 14(8.1) 3(1.7)
便秘 13(7.5) 7(4.0)
リンパ球数減少 13(7.5) 6(3.5)
発疹 12(6.9) 9(5.2)
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 10(5.8) 7(4.0)
味覚異常 10(5.8) 6(3.5)
下痢 9(5.2) 8(4.6)
骨痛 9(5.2) 3(1.7)
四肢痛 7(4.0) 9(5.2)

MedDRA/J version 15.0 基本語(PT) n数(%)

重篤な副作用はジーラスタ®群で倦怠感2例(1.2%)、低ナトリウム血症、蕁麻疹、鼻出血各1例(0.6%)、プラセボ群(オープン期を含む)で肺臓炎、イレウス、嘔吐、発熱性好中球減少症、腸炎、咽頭炎、蕁麻疹各1例(0.6%)に認められました。
投与中止に至った副作用はジーラスタ®群で蕁麻疹2例(1.2%)、肝機能検査異常、胸部不快感、湿疹、紅斑各1例(0.6%)、プラセボ群(オープン期を含む)で蕁麻疹3例(1.7%)が報告されました。
本試験において死亡に至った副作用は認められませんでした。

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