臨床成績：悪性リンパ腫

ジーラスタ　製品紹介

【禁忌（次の患者には投与しないでください）】

本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者
骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病の患者及び末梢血液中に骨髄芽球の認められる骨髄性白血病の患者［芽球が増加することがある。］（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）

国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

悪性リンパ腫患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（グラン®を対照とした非劣性試験）¹⁾

1)承認時評価資料：悪性リンパ腫患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験

試験概要

目的

悪性リンパ腫のがん化学療法による好中球減少症に対するジーラスタ®の単回皮下投与の有効性および安全性を、グラン®の連日皮下投与を対照に検討する。

対象

悪性リンパ腫患者109例（ジーラスタ®群54例、グラン®群55例）

＜主要な選択基準＞

・非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫患者
・がん化学療法として第1サイクルからCHASE（R）療法をフルドーズで実施予定の患者
・20歳以上、ECOG PS≦2の患者
・CHASE（R）療法開始前2週間以内の直近の検査でANC≧1,000/μL、血小板数≧7.5×10⁴/μL、総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下、血清クレアチニン≦1.5mg/dLの患者

試験デザイン

多施設共同ランダム化実薬（グラン®）対照二重盲検比較試験

投与方法

CHASE（R）療法が終了した翌日（Day 4）かつCHASE（R）療法施行後^※24時間以降より第1サイクルのみ試験薬を投与。

	CHASE（R）^※	投与量	投与ルート	投与期間（Day）
	CHASE（R）^※	投与量	投与ルート	1	2	3	4	5
化学療法	エトポシド	100mg/m²	1時間かけて静脈内投与	↓	↓	↓
	デキサメタゾン	40mg	静脈内投与	↓	↓	↓
	シクロホスファミド	1,200mg/m²	2時間かけて静脈内投与	↓
	シタラビン	2,000mg/m²	3時間かけて静脈内投与		↓	↓
	リツキシマブ	規定なし（未投与も可）		規定なし
ジーラスタ®群	ジーラスタ® 3.6mg 単回皮下投与 ↓ グラン® プラセボ連日皮下投与 ↓ Day 5以降、ANCがNadir経過後5,000/μL以上が確認されるまでグラン®プラセボを投与（最大Day 20まで）						↓ ↓
グラン®群	ジーラスタ® プラセボ単回皮下投与 ↓ グラン® 50μg/m² 連日皮下投与 ↓ Day 5以降、ANCがNadir経過後5,000/μL以上が確認されるまでグラン®を投与（最大Day 20まで）						↓ ↓

※: CHASE（R）療法施行終了はデキサメタゾンを除く抗がん剤の投与終了とした。

評価項目　

主要評価項目:: ANC＜500/μLの日数（DSN）
副次評価項目:: ANC＜1,000/μLの日数（DN）
ANCのNadir値
FNの発現割合
[FN：体温（腋窩）≧38℃かつGrade 4の好中球数減少（ANC＜500/μL）、体温（腋窩）≧37.5℃かつANC＜500/μL]
探索的評価項目:: ANCの推移
安全性:: 有害事象、副作用発現頻度、臨床検査、バイタルサイン

解析計画　

ジーラスタ®群のグラン®群に対する非劣性の検証を目的として、帰無仮説「ジーラスタ®群のDSN≧グラン®群のDSN＋1」、対立仮説「ジーラスタ®群のDSN＜グラン®群のDSN＋1」を設定した。検定は、Studentのt検定を用い、有意水準は片側P値で2.5%とした。

試験結果

FNの発現割合【副次評価項目】（PPS）

FN［体温（腋窩）≧38℃かつANC＜500/μL］は、ジーラスタ®群で53例中19例（35.8％）およびグラン®群で54例中14例（25.9％）に発現しました。
FN［体温（腋窩）≧37.5℃かつANC＜500/μL］は、ジーラスタ®群で53例中30例（56.6％）およびグラン®群で54例中30例（55.6％）に発現しました。

有害事象判定基準　NCI-CTCAE v4.0
日本語訳JCOG［好中球数減少のGrade］

Grade 1：＜施設基準値下限-1,500/μL
Grade 2：＜1,500-1,000/μL
Grade 3：＜1,000-500/μL
Grade 4：＜500/μL

【参考情報】ANC＜500/μLの日数（DSN）への影響【主要評価項目】【検証的解析結果】（PPS）

DSNは、ジーラスタ®群が4.5±1.2日（平均値±標準偏差）、グラン®群が4.7±1.3日で、いずれもDSNが0日の患者は認められませんでした。
DSNの差（ジーラスタ®群－グラン®群）は－0.2日［95％信頼区間：－0.7～0.3日］で、グラン®群に対するジーラスタ®群の非劣性が確認されました。

ANC＜500/μLの日数(DSN)(PPS)
		ジーラスタ®群（n=53）	グラン®群（n=54）
DSN発現の有無	なしあり	0 53（100）	0 54（100）
基本統計量（日）	平均値±標準偏差中央値［最小値, 最大値］ 95％信頼区間	4.5±1.2 4.0［3, 9］ 4.2～4.9	4.7±1.3 5.0［1, 8］ 4.4～5.1
群間差（日）	DSNの差（ジーラスタ®群－グラン®群） DSNの差の95％信頼区間	－0.2 －0.7～0.3
非劣性検証	P値a）（Studentのt検定）	＜0.001

n数（％）

a)P値を算出する際にはグラン®群のDSNの平均値に非劣性マージンとして設定した1を足したときに算出される検定統計量を用いた。

【参考情報】ANC（平均値）の推移への影響【探索的評価項目】（PPS）

ANCは、いずれの群も試験薬投与翌日に最高値に達し、ジーラスタ®群は7日目に、グラン®群は8日目にNadirとなり、いずれも12日目以降は試験薬投与前値に回復しました。

安全性

本試験における副作用発現頻度と主な副作用は、以下の通りでした。

副作用発現頻度
	ジーラスタ®群（n=54）	グラン®群（n=55）
副作用発現頻度	34（63.0）	39（70.9）
主な副作用（いずれかの群で5％以上）
背部痛	11（20.4）	16（29.1）
血中乳酸脱水素酵素増加	8（14.8）	17（30.9）
発熱	3（5.6）	5（9.1）
血中ビリルビン増加	3（5.6）	2（3.6）
血中アルカリホスファターゼ増加	2（3.7）	6（10.9）
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加	2（3.7）	4（7.3）
頭痛	1（1.9）	4（7.3）
骨痛	0	5（9.1）

MedDRA/J version 14.1 基本語（PT）　n数（％）

死亡を含む重篤な有害事象は、ジーラスタ®群で3例（5.5%）、グラン®群で2例（3.6%）に認められました。そのうち、ジーラスタ®群の1例に、因果関係が否定できない重篤な副作用（肺炎）が認められました。

＜ジーラスタ®の効能・効果に関連する使用上の注意＞

臨床試験に組み入れられた患者における発熱性好中球減少症発現のリスク等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと（「臨床成績」の項参照）。
本剤を使用する際には、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。

＜ジーラスタ®の用法・用量に関連する使用上の注意＞

がん化学療法剤の投与開始14日前から投与終了後24時間以内に本剤を投与した場合の安全性は確立していない。

＜ジーラスタ®の使用上の注意＞（抜粋）

8．その他の注意
（1）本剤の国内臨床試験において、悪性リンパ腫患者での骨髄異形成症候群発現が報告されている（0.3％、2/632例）。

【グラン®の用法・用量：がん化学療法による好中球減少症（悪性リンパ腫）】（抜粋）

通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から、フィルグラスチム（遺伝子組換え）50μｇ/m²を１日１回皮下投与する。出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム（遺伝子組換え）100μｇ/m²を1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）する。

＜グラン®の用法・用量に関連する使用上の注意：（がん化学療法による好中球減少症）＞（抜粋）

3．本剤の投与により、好中球数が最低値を示す時期を経過後5,000/mm³に達した場合は投与を中止するが、好中球数が2,000/mm³以上に回復し、感染症が疑われるような症状がなく、本剤に対する反応性から患者の安全が確保できると判断した場合には、本剤の減量あるいは中止を検討すること。

KK-16-06-14635

臨床成績：副作用

臨床成績：乳癌

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