試験概要

目的：

悪性リンパ腫のがん化学療法による好中球減少症に対するジーラスタ®の単回皮下投与の有効性および安全性を、グラン®の連日皮下投与を対照に検討する。

対象：

悪性リンパ腫患者109例（ジーラスタ®群54例、グラン®群55例）

＜主要な選択基準＞

• ・非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫患者
• ・がん化学療法として第1サイクルからCHASE（R）療法をフルドーズで実施予定の患者
• ・20歳以上、ECOG PS≦2の患者
• ・CHASE（R）療法開始前2週間以内の直近の検査でANC≧1,000/μL、血小板数≧7.5×10⁴/μL、総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下、血清クレアチニン≦1.5mg/dLの患者

試験デザイン：

多施設共同ランダム化実薬（グラン®）対照二重盲検比較試験

投与方法：

CHASE（R）療法が終了した翌日（Day 4）かつCHASE（R）療法施行後^※24時間以降より第1サイクルのみ試験薬を投与。

						CHASE（R）※						投与量						投与ルート						投与期間（Day）
																								1	2	3	4	5 …
化学療法						エトポシド						100mg/m2						1時間かけて静脈内投与						↓	↓	↓
						デキサメタゾン						40mg						静脈内投与						↓	↓	↓
						シクロホスファミド						1,200mg/m2						2時間かけて静脈内投与						↓
						シタラビン						2,000mg/m2						3時間かけて静脈内投与							↓	↓
						リツキシマブ						規定なし（未投与も可）												規定なし
ジーラスタ®群						ジーラスタ® 3.6mg  単回皮下投与 ↓ グラン® プラセボ     連日皮下投与 ↓ Day 5以降、ANCがNadir経過後5,000/μL以上が確認されるまでグラン®プラセボを投与（最大Day 20まで）																					↓ ↓
グラン®群						ジーラスタ® プラセボ 単回皮下投与  ↓ グラン® 50μg/m2      連日皮下投与  ↓ Day 5以降、ANCがNadir経過後5,000/μL以上が確認されるまでグラン®を投与（最大Day 20まで）																					↓ ↓

※

CHASE（R）療法施行終了はデキサメタゾンを除く抗がん剤の投与終了とした。

評価項目

 主要評価項目：

ANC＜500/μLの日数（DSN）

 副次評価項目：

ANC＜1,000/μLの日数（DN）
ANCのNadir値
FNの発現割合
[FN：体温（腋窩）≧38℃かつGrade 4の好中球数減少（ANC＜500/μL）、体温（腋窩）≧37.5℃かつANC＜500/μL]

 探索的評価項目：

ANCの推移

 安全性：

有害事象、副作用発現頻度、臨床検査、バイタルサイン

解析計画　

PPSを主たる解析対象とした。

 主要評価項目：

ジーラスタ®群のグラン®群に対する非劣性の検証を目的として、帰無仮説「ジーラスタ®群のDSNグラン®群のDSN＋1」、対立仮説「ジーラスタ®群のDSN＜グラン®群のDSN＋1」を設定した。検定は、Studentのt検定を用い、有意水準は片側P値で2.5%とした。評価は、検定によって算出されるp値で行うこととし、p値を算出する際にはグラン®群のDSNの平均値に1を足したときに算出される検定統計量を用いることとした。

 副次評価項目：

以下の評価項目に関して投与群ごとに基本統計量を算出した。
・ANC<1,000/μLの日数（DN）
・ANCのNadirの値
また、以下の評価項目に関して投与群ごとに頻度集計を行った。
・FNの発現割合

 探索的評価項目：

投与群ごとに第1サイクルの各時点（治験薬投与後経過日数）ごとのANCの基本統計量を算出し、平均値（±標準偏差）等の推移図を作成した。

試験結果

ANC＜500/μLの日数（DSN）【主要評価項目】【検証的解析結果】（PPS）

DSNは、ジーラスタ®群が4.5±1.2日（平均値±標準偏差）、グラン®群が4.7±1.3日で、いずれもDSNが0日の患者は認められませんでした。
DSNの差（ジーラスタ®群－グラン®群）は－0.2日［95％信頼区間：－0.7～0.3日］で、Studentのt検定のP値は＜0.001となり帰無仮説が棄却されたことから、グラン®群に対するジーラスタ®群の非劣性が確認されました。

n数（％）

a)P値を算出する際にはグラン®群のDSNの平均値に非劣性マージンとして設定した1を足したときに算出される検定統計量を用いた。

FNの発現割合【副次評価項目】（PPS）

FN［体温（腋窩）≧38℃かつANC＜500/μL］は、ジーラスタ®群で53例中19例（35.8％）およびグラン®群で54例中14例（25.9％）に発現しました。
FN［体温（腋窩）≧37.5℃かつANC＜500/μL］は、ジーラスタ®群で53例中30例（56.6％）およびグラン®群で54例中30例（55.6％）に発現しました。

ANC（平均値）の推移【探索的評価項目】（PPS）

ANCは、いずれの群も試験薬投与翌日に最高値に達し、ジーラスタ®群は7日目に、グラン®群は8日目にNadirとなり、12日目のANC値はジーラスタ®群は8,283.7±6,297.2/μL、グラン®群は8,946.7±6,612.8/μLでした。12日目以降は下記推移を示しました。 （ANCの試験薬投与前値：ジーラスタ®群 3,750.6±2,635.3/μL、グラン®群 3,761.2±2,095.9 /μL）

安全性

本試験における副作用発現頻度と主な副作用は、以下の通りでした。

MedDRA/J version 14.1 基本語（PT）　n数（％）

重篤な副作用はジーラスタ®群で肺炎1例（0.2%）に認められました。
本試験において投与中止または死亡に至った副作用は認められませんでした。

KKC-2020-00248-1