KYOWA KIRIN

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ロミプレート®皮下注250μg調製用 製品紹介

ロミプレート®皮下注250μg調製用

2.【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績 [慢性特発性血小板減少性紫斑病(慢性ITP)]

「禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、添付文書をご参照ください。

有効性(国内及び海外データ)

臨床試験の解析対象について

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

本剤の承認申請に用いられた試験は、日本及び海外において実施されました。なお、本試験成績には一部承認外の用法及び用量が含まれています。

ロミプレート®は国内及び海外で実施された15の臨床試験をもとに承認されました。主な有効性について2セット(Phase 3 Efficacy Set、Phase 3 Long-Term Efficacy Set)、安全性について1つにまとめ、解析されました。

Phase 3 Efficacy Set1)

日本人の被験者数は少ないため、海外臨床試験成績も評価資料としました。
ロミプレート®の有効性は、国内外の3つの臨床試験〔国内:第Ⅲ相試験、海外:第Ⅲ相試験(脾摘施行対象、脾摘未施行対象)〕においてランダム化されたすべての被験者から構成されるPhase 3 Efficacy Setを対象にプラセボとの比較により評価しました。
国内第Ⅲ相試験では脾摘施行・未施行両方の患者を対象としたのに対し、海外の2つの第Ⅲ相試験では脾摘を施行した患者のみを対象とした試験、脾摘未施行の患者のみを対象とした試験にわかれています。そのため、Phase 3 Efficacy Set における2つの海外第Ⅲ相試験は併合して解析しました。
また、国内第Ⅲ相試験の投与期間(12週間)は、海外第Ⅲ相試験の投与期間(24週間)と比べて短かったため、海外第Ⅲ相試験の評価には、国内第Ⅲ相試験に合わせて投与後12週間までのデータを用いました。なお、救援療法実施後4週間の血小板数のデータは不採用としました。

■ Phase 3 Efficacy Set を対象とした有効性の評価項目

  • 1)

    国内第Ⅲ相試験の主要評価項目

    • (1)

      血小板反応*1が認められた週数(検証的解析)

  • 2)

    国内第Ⅲ相試験の副次評価項目

    • (1)

      ベースラインから血小板数が20,000/μL 以上増加した被験者の割合

    • (2)

      投与第10~13 週目に測定した血小板数の平均値のベースラインからの変化量

    • (3)

      血小板数が50,000~200,000/μL であった週数

    • (4)

      救援療法を行った被験者の割合

  • 3)

    その他の評価項目

    • (1)

      血小板反応*1が認められた被験者の割合

    • (2)

      血小板反応*1が認められるまでの期間

  • 4)

    海外第Ⅲ相試験の主要評価項目

    • 持続血小板反応*2が認められた被験者の割合(検証的解析)

  • 5)

    海外第Ⅲ相試験の副次評価項目

    • ITP併用治療薬を中止又は減量した被験者の割合

*1 血小板反応:
投与第2 〜13 週目の各週の規定日に測定した血小板数が50,000/μL 以上に増加すること
*2 持続血小板反応:
投与期間の最終8週間で測定した血小板数が、救援療法なしで6週間以上50,000/μL 以上であること

■ 解析計画

国内外の臨床試験の評価項目については各試験の項参照。
患者背景及び有効性の結果は、国内と海外を並行して示す。

  • その他の評価項目

    • (1)

      血小板反応*1が認められた被験者数の割合は、投与2〜13週目に測定する。

    • (2)

      血小板反応*1が認められるまでの期間はKaplan-Meier法により推定する。

■ サブグループ解析

Phase 3 Efficacy Setを対象に有効性評価項目の集計を行う。加えて、下記の患者背景のサブグループにおいて、有効性評価項目の集計を行う。

  • 年齢(65歳未満又は65歳以上、75歳未満又は75歳以上)
  • 性別(男性、女性)
  • 人種(日本人、白人、黒人、その他)
  • 体重(国内:60kg未満、60kg以上、海外:70kg未満、70kg以上)
  • ITP併用療法の有無
  • H. pylori 除菌療法の有無(国内のみ)
  • ITP診断からの年数(3年以下、3年超)
  • ITPの前治療数(3以下、3超)
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

臨床試験の概略(第Ⅲ相試験)
(1)国内第Ⅲ相試験2)

2)承認時評価資料 国内第Ⅲ相試験

■ 目的

ITP に伴う日本人血小板減少症患者に、血小板反応*1が認められた週数を指標としたロミプレート®の有効性を検討する。また、ロミプレート®の安全性を検討する。

*1 血小板反応:
投与第2〜13 週目の各週の規定日に測定した血小板数が50,000/μL 以上に増加すること

■ 対象

脾摘施行・未施行の成人慢性ITP患者34例(ロミプレート®群22例、プラセボ群12例)

■ 試験デザイン

多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験

ロミプレート®群及びプラセボ群に2:1にランダム割り付け

実施国:日本

■ 主要な選択基準

  • 厚生労働省の基準(1990年改訂)に従いITPと診断された患者
  • ITPに対する治療が少なくとも1種類以上完了した患者
  • 投与前に測定した3回の血小板数の平均値が30,000/μL以下で、一度も35,000/μLを超えない患者
  • 同意取得時に20歳以上の患者
  • H. pylori 菌陽性患者では、スクリーニング開始より少なくとも12週間前に1コース以上の除菌療法が完了した患者

■ 方法

投与方法:
初回投与量ロミプレート®3.0μg/kg又はプラセボを週1回皮下投与
用量調節:
下記ルールで血小板数が50,000~200,000/μLに維持されるよう調節
最高投与量:
10μg/kg
投与期間:
12週間

用量調節ルール

血小板数(/μL) 対  応
<10,000 1μg/kg増量
≧10,000 、<50,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg増量(2週ごとに増量)
≧50,000 、≦200,000 同じ用量を継続
>200,000 、≦400,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg減量(2週ごとに減量)
>400,000 その日の投与を休薬し、血小板数が200,000/μL以下に低下した投与規定日に、1μg/kg減量して投与再開

■ 評価項目

●主要評価項目

  • 血小板反応*1が認められた週数(検証的解析)

●主な副次評価項目

  • ベースラインから血小板数が20,000/μL以上増加した被験者の割合
  • 治療期間の最終4週間(投与第10〜13週目)の各週規定日に測定した血小板数の平均値のベースラインからの変化量
  • 投与第2〜13週目の各週規定日に測定した血小板数が50,000〜200,000/μLであった週数
  • 血小板数の増加を目的とした救援療法が施行された被験者の割合

●安全性評価項目

  • 有害事象及び抗体産生の発現被験者数

■ 解析計画

主要評価項目は、有意水準確率両側5%を用いてWilcoxon の順位和法を用いた。血小板数がベースラインから20,000/μL 以上増加した被験者の割合及び血小板数の増加を目的とした救援療法が施行された被験者の割合は、Fisher の正確確率検定で比較した。治療期間の最終4週間(投与第10〜13 週目)の各週規定日に測定した血小板数の平均値のベースラインからの変化は、共分散分析(ANCOVA)で比較した。血小板反応を「投与第2〜13週目の各週の規定日に測定した血小板数が50,000~200,000/μLに増加すること」と定義した場合の血小板反応が認められた週数は、Wilcoxon の順位和法を用いた。
安全性は、有害事象発現割合及び抗体産生状況から評価する。なお、有害事象名はMedDRA/J ver.12.0 で読み替えた。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

(2)海外第Ⅲ相試験3)

3)承認時評価資料 海外第Ⅲ相試験

■ 目的

脾摘施行及び脾摘未施行のITP に伴う血小板減少症患者にロミプレート®又はプラセボを週1回皮下投与した際の有効性の比較を持続血小板反応*2及び他の血小板反応パラメータ*3を指標に行う。また、ロミプレート®の安全性を検討する。

*2 持続血小板反応:
投与期間の最終8週間で測定した血小板数が、救援療法なしで6週間以上50,000/μL 以上であること
*3 血小板反応:
血小板数が50,000/μL以上であること

■ 対象

1)脾摘施行:脾摘施行の成人ITP患者63例(ロミプレート®群42例、プラセボ群21例)

2)脾摘未施行:脾摘未施行の成人ITP患者62例(ロミプレート®群41例、プラセボ群21例)

■ 試験デザイン

多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験

ロミプレート®群及びプラセボ群に2:1にランダム割り付け

実施国:米国、英国、フランス、オランダ及びスペイン

■ 主要な選択基準

ITPに対する治療が少なくとも1種類完了し、同意取得時に18歳以上の患者

投与前に測定した3回の血小板数の平均値が30,000/μL以下で、一度も35,000/μLを超えない患者

■ 方法

投与方法:
初回投与量ロミプレート®1.0μg/kg又はプラセボを週1回皮下投与
用量調節:
下記ルールで血小板数が50,000~200,000/μLに維持されるよう調節
最高投与量:
15μg/kg
投与期間:
24週間

用量調節ルール

血小板数(/μL) 対  応
初期投与期(血小板数が50,000/μL超に増加するまで)
≦10,000
毎週2μg/kg増量
>10,000、≦50,000 2回連続で50,000/μL以下の場合に2μg/kg増量(2週ごとに増量)
>50,000 同じ用量を継続し、以下の調節ルールに従う
維持投与期(血小板数が一度でも50,000/μL超に増加後)
≦10,000 毎週1μg/kg増量
>10,000、≦50,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg増量(2週ごとに増量)
>50,000、≦200,000 同じ用量を継続
>200,000、≦400,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg減量(2週ごとに減量)
>400,000 休薬し、血小板数が200,000/μL以下に低下した場合に、1μg/kg減量して投与再開

■ 評価項目

●主要評価項目

  • 持続血小板反応(救援療法なしで投与期間の最後の8週間のうち6週間以上での血小板反応)が認められた被験者の割合(検証的解析)

●主な副次評価項目

  • 全体の血小板反応〔持続血小板反応及び一過性血小板反応(持続血小板反応が認められず、投与第2〜25週目に、血小板反応が4回以上)〕が認められた被験者の割合
  • 血小板反応が認められた期間

    ※血小板反応:血小板数が50,000/μL以上であること

  • 救援療法が施行された被験者の割合
  • 一定の用量(投与期間の最終8週間で用量の変更が±1μg/kg 以内)で持続血小板反応が認められた被験者の割合

●その他の副次評価項目

  • 有害事象(臨床検査値の異常変動及び抗体産生を含む)
  • 併用されていたITP療法が減量又は中止可能であった被験者の割合(投与第12週までに一度でも血小板数が100,000/μL以上となった場合は、ITP併用療法の減量を可能とした)

■ 解析計画

持続血小板反応、その他の血小板反応パラメータ、救援療法が施行された及び一定の用量で持続血小板反応が認められた被験者の割合は、Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いて、ロミプレート®群とプラセボ群を比較した。各評価項目とも、各群単独の割合及び割合の群間差について95%信頼区間を求めた。割合の群間差の信頼区間は、正規近似を用いた。また、95%信頼区間とともに一般的なオッズ比(ロミプレート®/プラセボ)を算出。各群で血小板反応が認められた週数を要約し、ベースライン時の併用ITP療法の有無で層別した分散分析(ANOVA)により比較した。副次的に順位を用い、ベースライン時の併用ITP療法の有無で層別したCochran-Mantel-Haenszel 検定を行い、仮説の頑健性を確認した。
なお、有害事象名はMedDRA ver9.0で読み替えた。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

臨床成績(第Ⅲ相試験)
(1)血小板数増加効果

1)血小板反応*1が認められた週数1)(国内主要評価項目(検証的解析)、海外副次評価項目)〔Phase 3 Efficacy Set〕

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

プラセボと比べ有意な血小板数増加効果が認められました。

(1)全例の解析

国内第Ⅲ相試験において血小板反応*1が認められた週数は、ロミプレート®群で9.5±3.3週、プラセボ群で0.2±0.4週であり、ロミプレート®群で有意に高値でした(検証的解析結果)。また、海外第Ⅲ相試験結果ではロミプレート®群で6.8±3.9週、プラセボ群で0.5±1.4週でした。

*1 血小板反応:
投与第2〜13週目の各週の規定日の血小板数が50,000/μL以上に増加すること

(2)部分集団解析(サブグループ解析)

Phase 3 Efficacy Setの被験者において、年齢、性別、人種、体重、ITP併用療法の有無、ITP診断からの年数、ITPの前治療数、H.pylori 除菌療法の有無別に血小板反応*1が認められた週数について、サブグループ解析をした結果は、以下のとおりでした。

*1 血小板反応:
投与第2〜13週目の各週の規定日の血小板数が50,000/μL以上に増加すること

年齢

平均値(週)±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
年齢 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
65歳未満 9.3±3.9(15) 0.1±0.3(11) 6.7±4.1(65) 0.6±1.4(29)
65歳以上 9.9±2.0(7) 1.0(1) 7.2±3.2(18) 0.4±1.4(13)
75歳未満 9.5±3.5(19) 0.2±0.4(12) 6.7±4.1(73) 0.6±1.5(37)
75歳以上 9.7±2.5(3) 0 7.7±2.7(10) 0.0±0.0(5)

性別

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
性別 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
女性 8.9±3.9(14) 0.1±0.3(10) 6.6±3.8(54) 0.6±1.5(27)
男性 10.6±1.8(8) 0.5±0.7(2) 7.2±4.3(29) 0.4±1.3(15)

人種

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
人種 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
日本人 9.5±3.3(22) 0.2±0.4(12) 0 0
白人 6.5±3.8(65) 0.4±1.3(37)
黒人 6.5±4.5(6) 1.3±2.3(3)
その他 8.6±4.4(12) 1.0±1.4(2)

体重

平均値(週)±標準偏差(例数)(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
体重 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
70kg未満 9.9±2.7(20) 0.1±0.3(9) 8.3±3.0(28) 0.3±0.6(12)
70kg以上 5.5±7.8(2) 0.3±0.6(3) 6.0±4.1(55) 0.6±1.6(30)
60kg未満 10.0±1.9(13) 0.0±0.0(8) 8.7±1.3(9) 0.0±0.0(4)
60kg以上 8.8±4.8(9) 0.5±0.6(4) 6.6±4.1(74) 0.6±1.5(38)

ITP併用療法の有無

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
ITP併用療法  ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
併用あり 10.2±3.0(13) 0.2±0.4(10) 6.6±4.1(30) 0.9±2.0(15)
併用なし 8.4±3.7(9) 0.0±0.0(2) 6.9±3.9(53) 0.3±0.9(27)

ITP診断からの年数

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
ITP診断からの年数 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
3年以下 10.5±2.1(6) 0.7±0.6(3) 7.1±4.2(31) 1.1±1.9(19)
3年超 9.1±3.7(16) 0.0±0.0(9) 6.6±3.8(52) 0.0±0.2(23)

ITPの前治療数

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
ITPの前治療数 ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
3以下 9.1±3.7(10) 0.4±0.5(5) 7.8±3.5(29) 1.0±2.0(17)
3超 9.8±3.1(12) 0.0±0.0(7) 6.3±4.1(54) 0.2±0.6(25)

H.pylori 除菌療法の有無

平均値±標準偏差(例数)

国内第Ⅲ相試験 海外第Ⅲ相試験
H.pylori除菌療法  ロミプレート®
(N=22)
プラセボ
(N=12)
ロミプレート®
(N=83)
プラセボ
(N=42)
あり 9.6±3.2(11) 0.7±0.6(3)
なし 9.4±3.6(11) 0.0±0.0(9)
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

    • 9.

      特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

      • 9.8

        高齢者

        患者の状態を観察しながら、慎重に投与を行うこと。一般に生理機能(肝機能、腎機能、心機能等)が低下していることが多く、また、合併症を併発又は他の薬剤を使用している可能性が高い。

2)血小板反応*1が認められた被験者の割合1)(その他の評価項目)〔Phase 3 Efficacy Set〕

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

投与第2〜13週目に血小板反応*1が認められた被験者の割合は、国内では、ロミプレート®群で22例中21例(95.5%)、プラセボ群で12例中2例(16.7%)と、ロミプレート®群で高値でした。また、海外でも、ロミプレート®群で83例中73例(88.0%)、プラセボ群で42例中7例(16.7%)と、ロミプレート®群で高値でした。

*1 血小板反応:
投与第2〜13週目の各週の規定日の血小板数が50,000/μL以上に増加すること

3)血小板反応*1が認められるまでの期間1)(その他の評価項目)〔Phase 3 Efficacy Set〕

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

血小板反応*1が認められるまでの期間(中央値)は、ロミプレート®群で投与後3週目でした。なお、プラセボ群では、血小板反応*1が認められた被験者が42例中7例(16.7%)と50%に到達しなかったため、推定不能でした。

*1
血小板反応:投与第2〜13週目の各週の規定日の血小板数が50,000/μL以上に増加すること
国内臨床試験は初回投与量3μg/㎏のため、海外臨床試験結果のみ示した。

4)持続血小板反応*2が認められた被験者の割合3)(海外主要評価項目)〔海外第Ⅲ相試験〕(検証的解析)

3)承認時評価資料 海外第Ⅲ相試験

ロミプレート®は、プラセボに比較し、脾摘未施行、脾摘施行のいずれの患者群においても、持続血小板反応*2が認められた被験者の割合(%)について、有意に高値を示しました(検証的解析結果)。

*2 持続血小板反応:
救援療法なしで治療期間の最後の8週間のうち6週間以上で血小板数が50,000以上

国内第Ⅲ相試験の投与期間は12週間と短かったため、海外第Ⅲ相試験と同様の評価項目による解析は実施しませんでした。

[参考情報]

血小板数の増加を目的とした救援療法を行った被験者数の割合1)(副次評価項目)〔Phase 3 Efficacy Set〕

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

海外第Ⅲ相試験で、救援療法の実施割合がロミプレート®群で15.7%(83例中13例)、プラセボ群で52.4%(42例中22例)でした。国内第Ⅲ相試験では両群間で有意な差は認められませんでした(P=0.6015、Fisherの正確確率検定)。

※救援療法:
試験期間中に治験責任医師等が、重度の出血傾向を認めた場合や被験者が危険な状態にあると判断した場合に、血小板数の増加を目的とした、ヒト免疫グロブリンG静注療法、血小板輸血、抗Dヒト免疫グロブリン又は副腎皮質ステロイド等の投与を指す
[参考情報]

救援療法が施行された被験者の割合3)(副次評価項目)〔海外第Ⅲ相試験〕

3)承認時評価資料 海外第Ⅲ相試験

海外第Ⅲ相試験(脾摘施行)では、ロミプレート®群で26.2%(42例中11例)、プラセボ群で57.1%(21例中12例)でした。また、海外第Ⅲ相試験(脾摘未施行)では、ロミプレート®群で17.1%(41例中7例)、プラセボ群で61.9%(21例中13例)でした。

[参考情報]

ITP併用治療薬を減量又は中止した被験者の割合3)(副次評価項目)[海外第Ⅲ相試験]

3)承認時評価資料 海外第Ⅲ相試験

海外第Ⅲ相試験では、投与第12週目までに一度でも血小板数100,000/μL以上となった場合は、ITP併用治療薬の減量を可能としており、有効性の副次評価項目としてITP併用治療薬の減量又は中止を行った被験者の割合を評価しました。

海外第Ⅲ相試験(脾摘施行)では、試験開始時はロミプレート®群42例中12例、プラセボ群では21例中6例でITP併用治療薬を使用していました。その内、試験終了時(投与第25週目)は、ロミプレート®群12例中4例(33.3%)で25%を超える減量がされ、8例(66.7%)で中止されました。プラセボ群では6例中1例で25%を超える減量がされ、中止された被験者は認められませんでした。

海外第Ⅲ相試験(脾摘未施行)では、試験開始時はロミプレート®群41例中11例、プラセボ群では21例中10例でITP併用治療薬を使用していました。その内、試験終了時(投与第25週目)は、ロミプレート®群11例中4例(36.4%)で25%を超える減量がされ、4例(36.4%)で中止されました。プラセボ群では10例中2例(20.0%)で25%を超える減量がされ、3例(30.0%)で中止されました。

なお、国内第Ⅲ相試験は、スクリーニング開始日の少なくとも4週間前からITP併用治療薬を使用している場合は、試験期間中を通じて一定の用法及び用量でロミプレート®との併用を可能としたことから、海外第Ⅲ相試験と同様の解析は実施しませんでした。

a:
複数の療法が施行されていた場合は、少なくとも1つの投与量が25%を超えて減量され、他の投与量が増量されない。
b:
複数の療法が施行されていた場合には、いずれの療法も中止。
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

2)安全性1)

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set

主な有害事象は以下の通りでした。

試験名   因果関係が否定できない
有害事象例数(%)
因果関係が否定できない主な有害事象
国内第Ⅲ相試験 プラセボ 4例/12例(33.3%) 倦怠感2例(17%)、頭痛、関節痛、労作性呼吸困難、湿疹、異常感、胆嚢ポリープ、感覚鈍麻、耳鳴、回転性めまい 各1例(8 %)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。
ロミプレート® 9例/22例(40.9%) 頭痛5例(23%)、疲労、四肢痛 各2例(9%)、倦怠感、関節痛、背部痛、胸痛、下痢、浮動性めまい、鼻出血、四肢不快感、悪心 各1例(5%)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。
海外第Ⅲ相試験
(脾摘施行)
プラセボ 7例/21例(33.3%)

頭痛、注射部位疼痛、注射部位内出血 各1例(4.8%)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。

ロミプレート® 23例/42例(54.8%) 頭痛11例(26.2%)、筋痛7例(16.7%)、浮動性めまい、疲労 各4例(9.5%)、注射部位疼痛、疼痛、発熱 各3例(7.1%)、注射部位内出血、関節痛、血圧上昇、 消化不良、潮紅、筋骨格系胸痛 各2例(4.8%)ほか。

治験薬投与の中止に至った副作用が2例に発現し、そのうち1例では治験の中止に至った。関節痛、骨髄障害及び筋痛が各1例に発現し、そのうち骨髄障害は治験の中止に至った。治験の中止に至った被験者では、治験参加時に骨髄のレチクリン線維症が認められていた。ロミプレート®投与開始後、血小板反応は認められなかったが、骨髄中のレチクリンが増加した。なお、コラーゲンの増加は認められず、治験中止後にレチクリン増加は改善した。
重篤な副作用は2例に発現し、骨髄障害、末梢血管塞栓症及び末梢性虚血が各1例であった。
海外第Ⅲ相試験
(脾摘未施行)
プラセボ 4例/20例(20.0%) 頭痛2例(10.0%) 、注射部位内出血、疲労、下痢、発熱、挫傷、鼻漏、斑状出血各1例(5.0%)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。
ロミプレート® 11例/42例(26.2%) 頭痛5例(11 . 9%)、関節痛3例(7 . 1%)、注射部位内出血2例(4 . 8%)、疲労、胃食道逆流性疾患、注射部位疼痛、末梢性浮腫、眼そう痒症、肩部痛、味覚減退、そう痒症 各1例(2.4%)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。

副作用については、MedDRA/J ver.12.0 基本語(PT)を使用して集計した。また、1症例で同一副作用(PT)が複数ある場合は、1例として集計した。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

  • 8.

    重要な基本的注意(抜粋)

    〈効能共通〉

    • 8.3

      本剤を含むトロンボポエチン受容体作動薬には、骨髄のレチクリン線維の形成及び線維化を進行させる可能性があるので、本剤の投与開始前には、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を行い、全ての血球系の形態異常の有無を十分観察すること。また、本剤投与中は、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を4週に1回を目安に実施し、全ての血球系の形態異常及び血球減少の存否を観察すること。[11.1.2参照]

    • 8.4

      血小板数が正常範囲を超えると、血栓症又は血栓塞栓症のリスクが増加する可能性がある。また、血小板数が正常範囲以下であっても血栓塞栓症が認められているため、血小板数にかかわらず血栓症又は血栓塞栓症の発現に注意すること。本剤投与後は、定期的に血小板数を測定し、血小板数が治療の目標とするレベルを超えた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮するなど注意すること。[9.1.1、11.1.1参照]

    • 8.5

      本剤に対する反応性の低下が認められた場合、又は血小板数の維持が困難になった場合は、原因(本剤に対する中和抗体の産生、又は骨髄線維症等の可能性)の究明に努めること。

    • 8.6

      トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群等の造血器腫瘍を進行させる可能性がある。

  • 9.

    特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

    • 9.1

      合併症・既往歴等のある患者

    • 9.1.1

      脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者又はそれらの既往歴を有する患者

      血栓症又は血栓塞栓症を起こすおそれがある。[8.4参照]

    • 9.1.2

      抗凝固剤又は抗血小板剤を使用中の患者

      本剤の投与を中止した場合、血小板減少症の増悪により患者の出血リスクが上昇するおそれがある。[8.2、11.1.3参照]

  • 11.

    副作用(抜粋)

    次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

    • 11.1

      重大な副作用

    • 11.1.1

      血栓症・血栓塞栓症

      肺塞栓症(0.8%)、深部静脈血栓症(0.8%)、心筋梗塞(0.6%)、血栓性静脈炎(0.5%)等があらわれることがある。[8.4参照]

    • 11.1.2

      骨髄レチクリン増生(1.7%)

      骨髄レチクリン増生が認められることがあり、骨髄線維化があらわれる可能性がある。血球系の形態異常又は血球減少を認めた場合は、本剤の投与を中止すること。
      また、線維化状態の確認のため骨髄生検・特殊染色等の実施を考慮すること。[8 . 3参照]

    • 11.1.3

      出血(頻度不明)

      本剤の投与中止後に出血を生じることがある。[8.2 、9.1.2参照]

  • 13.

    過量投与(抜粋)

    • 13.1

      症状

      血小板数が過剰に増加し、血栓症又は血栓塞栓症の合併症を生じるおそれがある。

  • 15.

    その他の注意

    • 15.1

      臨床使用に基づく情報

    • 15.1.1

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、291例中2例(0.7%)に、本剤に対する中和抗体が認められたが、その後の追跡調査ではいずれの症例も中和抗体は認められていない。なお、国内臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。

    • 15.1.2

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、造血器腫瘍の発現が認められた。骨髄異形成症候群患者注)では、疾患の進行に伴い急性骨髄性白血病へ移行することが知られている。骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床試験において、一過性の芽球の増加と、急性骨髄性白血病への移行が認められたとの報告がある7)

    注)骨髄異形成症候群患者への投与は、国内外において承認外である。

長期継続試験の解析対象について

本剤の承認申請に用いられた試験は、日本及び海外において実施されました。なお、本試験成績には一部承認外の用法及び用量が含まれています。

Phase 3 Long-Term Efficacy Set4)

4)承認時評価資料 Phase 3 Long-term Efficacy Set

ロミプレート®の長期投与時の有効性について、国内外の第Ⅲ相試験から長期継続試験(国内長期継続試験、海外長期継続試験)に移行した被験者からなるPhase 3 Long-Term Efficacy Setを対象に評価しました。Phase 3 Long-Term Efficacy Setの対象期間は、前試験での投与開始時からとし、いずれの評価項目とも長期継続試験移行前(国内:投与第1〜13週目、海外:投与第1〜25週目)及び長期継続試験移行後(国内:移行第1〜52週、海外:移行第1〜156週目)に分けて結果を示しました。第Ⅲ相試験にてプラセボ群に割り付けられた被験者も長期継続試験ではロミプレート®の投与を行いました。

  • Phase 3 Long-Term Efficacy Setを対象とした有効性の評価項目

    • 血小板数の推移
    • 血小板反応が認められた被験者の割合
    • 血小板数がベースライン値より20,000/μL 以上増加した被験者の割合
    • 血小板数の増加を目的とした救援療法を行った被験者数の割合
臨床試験の概略(長期継続試験)
(1)国内長期継続試験5)

5)承認時評価資料 国内長期継続試験

■ 目的

ITPに伴う日本人血小板減少症患者にロミプレート®を長期間投与した際の安全性を検討する。

■ 対象

日本で実施した他のロミプレート®の試験に参加した成人ITP患者44例

■ 試験デザイン

長期継続投与オープン試験

実施国:日本

■ 主要な選択基準

以前に「ITPを対象として日本で実施したロミプレート®臨床試験」を完了した患者

スクリーニング期間に測定した血小板数が50,000/μL未満の患者

■ 試験方法

投与方法:
ロミプレート®週1回皮下投与
初回投与量:
前試験の治療期間中に血小板数がベースラインから20,000/μL以上増加(救援療法後4週間は除く)した被験者は前試験における最終用量で投与を開始する。前試験での最終投与日から12週を超えて本試験に登録された被験者又は前試験の治療期間中に血小板数が1回もベースラインから20,000/μL以上増加しなかった被験者は3μg/kgで投与を開始する。
用量調節:
下記ルールで血小板数が50,000~200,000/μLに維持されるよう調節
最高投与量:
10μg/kg
中止基準:
10μg/kgを投与したにもかかわらず、4回連続で血小板数が20,000/μL以下の被験者では試験を中止して、後観察を実施することとした。

用量調節ルール

(1)2008年1月31日まで
血小板数(/μL) 対  応
≦10,000 2μg/kg増量(毎週増量)
>10,000、≦50,000 2回連続で左記の血小板数の場合に2μg/kg増量(2週ごとに増量)
>50,000、≦200,000 治験責任医師等の判断で1μg/kg増減してもよいが、2週ごとに増減量する。
>200,000、≦400,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg減量(2週ごとに減量)
>400,000 その日の投与を休薬し、血小板数が200,000/μL以下に低下した投与規定日に、1μg/kg減量して投与再開
(2)2008年2月1日以降
血小板数(/μL) 対  応
<10,000 1μg/kg増量(毎週増量)
≧10,000、<50,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg増量(2週ごとに増量)
≧50,000、≦200,000 同じ用量を継続。なお、治験責任医師等の判断で1μg/kg増減してもよいが、用量を毎週変更してはならない(少なくとも2回は同じ用量を継続する)。
>200,000、≦400,000 2回連続で左記の血小板数の場合に1μg/kg減量(2週ごとに減量)
>400,000a その日の投与を休薬し、血小板数が200,000/μL以下に低下した投与規定日に、1μg/kg減量して投与再開
a:
他のITP療法の開始又は増量によって血小板数が増加した場合は、血小板数が200,000/μL未満に低下した際に、同じ用量でロミプレート®の投与を再開することとした。

■ 評価項目

●主要評価項目

  • 有害事象(臨床検査値の異常変動を含む)の発現被験者数

●副次評価項目

  • ロミプレート®結合抗体陽性発現被験者数
  • 血小板反応(ベースライン血小板数の2倍かつ50,000/μL以上に増加。ベースライン血小板数は本試験の前に参加した試験でのベースライン値を用いる)が認められた被験者の割合
  • スクリーニング時に一定量の併用ITP療法(副腎皮質ステロイド、アザチオプリン又はダナゾールの経口投与)が施行されている被験者を対象に、これらの療法を中止又は減量可能であった被験者の割合
  • 患者による評価(PRO)のベースラインからの変化(投与第48週目まで)

■ 解析計画

ロミプレート®が1回以上投与された被験者を対象に安全性及び有効性を評価した。
安全性に関する解析として、有害事象の発現被験者数、バイタルサイン及び臨床検査値のベースラインからの変化、並びにロミプレート®結合抗体陽性発現被験者数を集計した。なお、有害事象名はMedDRA ver12.0で読み替えた。
有効性に関する解析として、血小板反応を認めた被験者の割合、ロミプレート®投与中に併用しているITP療法を25%もしくは50%以上減量できた被験者又は中止できた被験者の割合を算出した。また、血小板数の増加を目的とした救援療法を施行した被験者の割合を算出した。本治験では、記述的統計解析を行った。カテゴリー尺度はカテゴリーごとの頻度及び割合を用いて要約した。連続尺度の項目は要約統計量(被験者数、平均値、標準偏差、中央値、Q1(25パーセンタイル)、Q3(75パーセンタイル)、最小値及び最大値)を算出した。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

(2)海外長期継続試験6)

6)承認時評価資料 海外長期継続試験

■ 目的

ITPに伴う血小板減少症患者にロミプレート®を長期間投与した際の安全性を検討する。

■ 対象

他のロミプレート®の試験に参加した成人ITP患者292例

■ 試験デザイン

長期継続投与オープン試験

実施国:米国、カナダ、英国、フランス、ドイツ、オランダ、スペイン、オーストリア、イタリア、ポーランド、ベルギー、チェコ、及びオーストラリア

■ 主要な選択基準

以前に「ITPを対象として海外で実施したロミプレート®臨床試験」を完了した患者

■ 試験方法

投与方法:
ロミプレート®週1回皮下投与
初回投与量:
前試験でロミプレート®の投与が行われていた被験者は前試験における最終投与量で投与を開始する。前試験でプラセボの投与が行われていた被験者は1μg/kgで投与を開始する。
用量調節:
下記ルールで血小板数が50,000~200,000/μLに維持されるよう調節
最高投与量:
当初30μg/kgとしたが試験実施計画書の改訂により15μg/kgに変更し、更に10μg/kgに再変更。
既に10μg/kg超が投与されていた場合はその用量を継続することとし、当該用量からの増量は禁止した。10μg/kg以下に減量した際には、10μg/kg超への再増量は禁止した。
中止基準:
10μg/kg以上を投与したにもかかわらず、4回連続で血小板数が20,000/μL未満の被験者では試験を中止することとした。

用量調節ルール

血小板数(/μL) 対  応
<50,000 1μg/kg増量(毎週増量)
≧50,000、≦400,000 血小板数が50,000~200,000/μLに維持されるように1μg/kgの増減(2週ごとに調節)
>400,000a その日の投与を休薬し、血小板数が200,000/μL未満に低下した場合に、1μg/kg減量して投与再開
a:
他のITP療法の開始又は増量によって血小板数が増加した場合は、血小板数が200,000/μL未満に低下した際に、同じ用量でロミプレート®の投与を再開することとした。

■ 評価項目

●主要評価項目

  • 有害事象(臨床検査値の異常変動及び抗体産生を含む)の発現状況

●副次評価項目

  • 血小板反応(血小板数が50,000/μL以上に増加すること。ただし、救援療法施行後8週間は除く)の割合
  • 一定量の併用ITP療法(副腎皮質ステロイド、ダナゾール、アザチオプリン)が施行されている被験者を対象に、これらの療法の中止又は減量状況

■ 解析計画

本治験では、記述的統計解析を行った。カテゴリー尺度はカテゴリーごとの頻度及び割合を用いて要約した。連続尺度の項目は要約統計量(被験者数、平均値、標準偏差、中央値、Q1(25パーセンタイル)、Q3(75パーセンタイル)、最小値及び最大値)を算出した。
なお、有害事象名はMedDRA/J ver.12.0 で読み替えた。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

臨床成績(長期継続試験)
(1)Phase 3 Long-Term Efficacy Set

1)血小板数の推移4)(副次評価項目)

長期間持続した血小板数増加効果を示しました。

4)承認時評価資料 Phase 3 Long-term Efficacy Set

国内外の長期継続試験は、前試験を完了した被験者のうち、ロミプレート®の継続投与が必要な被験者(前試験終了後の血小板数が50,000/μL未満に低下した被験者)を対象に実施しました。

国内長期継続試験の血小板数の平均値は、前試験でロミプレート®投与群であった症例では、移行第2週目で93,100±64,700/μLと、目標血小板数の下限値(50,000/μL)に到達し、その後は目標範囲内(血小板数50,000/μL以上 200,000/μL以下)で推移しました。

プラセボ群から長期継続試験に参加した症例の血小板数の平均値は、移行第2・3週目で目標血小板数の上限値(200,000/μL)を超えていましたが、その後は、42,800±32,800/μL~150,800±201,600/μLの間で推移しました。

海外長期継続試験の血小板数の平均値は、前試験でロミプレート®投与群であった症例では移行第2週目(100,900±140,000/μL)、プラセボ群から長期継続試験に参加した症例では移行第3週目(56,100±52,200/μL)に目標血小板数の下限値(50,000/μL)に到達し、その後はいずれも目標範囲内で推移しました。

※Phase 3 Long-Term Efficacy Set:
国内外の第Ⅲ相試験から国内外長期継続試験に移行した被験者から構成
(2)国内外の長期継続試験の忍容性5),6)

5)承認時評価資料 国内長期継続試験
6)承認時評価資料 海外長期継続試験

国内長期継続試験では、44例にロミプレート®が投与され、最長投与期間は132週間に到達しています。一方、海外長期継続試験では、291例にロミプレート®が投与され、最長投与期間は244週間に到達しています。これら、国内外の長期継続試験では、長期間にわたり血小板数を目標血小板数(50,000〜200,000/μL)の範囲内に安定して維持することが示されており、国内外の長期継続試験では本剤の安全性の問題により治療を中止した被験者は国内長期継続試験では0.0%、海外長期継続試験では6.9%でした。

(3)国内長期継続試験

5)承認時評価資料 国内長期継続試験

1)血小板反応*1が認められた被験者の割合5)(副次評価項目)

血小板反応*1が認められた被験者の割合は上昇し、投与第2週目には63.6%(44例中28例)、第3週目には84.1%(44例中37例)となり、試験期間中に一度でも血小板反応が認められた被験者は44例中42例(95.5%)でした。

血小板反応*1が認められた被験者数

対象症例数(n=44)
最大血小板数: 被験者数(%)
ベースラインの2倍かつ50,000/μL以上の被験者(血小板反応) 42(95.5)
20,000/μL以上の被験者 43(97.7)
50,000/μL以上の被験者 42(95.5)
100,000/μL以上の被験者 41(93.2)
150,000/μL以上の被験者 36(81.8)
400,000/μL以上の被験者 13(29.5)
*1 血小板反応:
血小板数がベースラインの2倍かつ50,000/μL以上に増加すること(ベースライン血小板数は本試験の前に参加した試験でのベースライン値を用いる)。

ロミプレート®投与状況5)

2009年7月17日現在、ロミプレート®は4~132週間投与され、投与期間(中央値)は47.9週であり、投与回数(中央値)は44.5回でした。週当たりの平均投与量(中央値)は3.5μg/kg、最も多く投与された投与量(中央値)は3.0μg/kgでした。

(4)海外長期継続試験

6)承認時評価資料 海外長期継続試験

1)血小板反応*2の割合6)(副次評価項目)

血小板反応*2が認められた被験者の割合は、投与第2週目には62.5%(280例中175例)、第3週目には72.7%(282例中205例)となり、試験期間中に一度でも血小板反応が認められた被験者は291例中273例(93.8%)でした。

血小板反応*2が認められた被験者数

対象症例数(n=291)
最大血小板数: 被験者数(%)
50,000/μL以上の被験者数(割合)(血小板反応) 273(93.8)
100,000/μL以上の被験者数(割合) 258(88.7)
150,000/μL以上の被験者数(割合) 239(82.1)
400,000/μL以上の被験者数(割合) 105(36.1)
*2 血小板反応:
血小板数が50,000/μL以上に増加すること(ただし、救援療法施行後8週間は除く)。

投与量推移6)

前試験におけるロミプレート®の最終投与量(前試験でロミプレート®群であった被験者)又は1μg/kg(前試験でプラセボ群であった被験者)で投与を開始しました。その後、漸増し、平均投与量は投与第4週目以降は4.0μg/kg以上、12週目以降は5.0μg/kg以上で推移し、44週目以降は6.0μg/kg前後で推移しました。

(5)安全性5),6)(主要評価項目)

5)承認時評価資料 国内長期継続試験
6)承認時評価資料 海外長期継続試験

国内外の長期継続試験における有害事象(臨床検査値の異常変動を含む)は以下の通りでした。

試験名 因果関係が否定できない
有害事象例数(%)
因果関係が否定できない主な有害事象
国内長期継続試験 25例/44例(56.8%) 頭痛13例(30%)、倦怠感5例(11%)、背部痛4例(9%)、回転性めまい3例(7%)、関節痛、筋骨格硬直、悪心 各2例(5%)、腹部不快感、白内障、接触性皮膚炎、湿疹、好酸球数増加、ほてり、関節腫脹、筋力低下、筋骨格系胸痛、末梢性浮腫、四肢痛、動悸、末梢循環不全、発熱、唾液腺新生物 各1例(2%)
本試験において重篤な副作用は発現しなかった。
海外長期継続試験 93例/291例(32.0%)

頭痛20例(6.9%)、疲労12例(4.1%)、悪心10例(3.4%)、注射部位疼痛、筋痙縮、筋肉痛 各8例(2.7%)、関節痛、骨髄障害、下痢、注射部位血腫、末梢性浮腫、発疹 各7例(2.4%)、腹痛、錯感覚、そう痒症 各5例(1.7%)、無力症、不眠症、疼痛 各4例(1.4%)、挫傷、注射部位腫脹、四肢痛、血小板減少症 各3例(1.0%)ほか。


20例(6.9%)に重篤な副作用が発現した。内訳は骨髄障害5例(1.7%)、血小板減少症3例(1.0%)、不安定狭心症及び心筋梗塞各2例(0.7%)、貧血、二血球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、うっ血性心不全、前庭障害、失明、視神経乳頭浮腫、腹痛、末梢性浮腫、門脈血栓症、化膿性血栓静脈炎、巨核球増加、血小板数増加、多発性骨髄腫、骨髄線維症、横静脈洞血栓症、腟出血、呼吸困難、肺塞栓症、斑状出血、点状出血、紫斑、深部静脈血栓症、血栓症 各1例(0.3%)であった。
本試験において、291例中13例(4.5%)に死亡に至った有害事象が発現し、そのうち2例(0.7%)では治験薬との因果関係が否定されなかった。
中止に至った副作用は20例(6.9%)に発現した。内訳は、心筋梗塞 3例(1.0%)、骨髄障害 2例(0.7%)、二血球減少症、不安定狭心症、心停止、うっ血性心不全、肝不全、肺炎球菌性敗血症、肺炎、化膿性血栓静脈炎、血小板数減少、肝の悪性新生物、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄線維症、腎不全、腟出血、剥脱性皮膚炎、全身性エリテマトーデス皮疹、深部静脈血栓症 各1例(0.3%)であった。
2例で、本剤に対する中和抗体が認められた。

副作用については、MedDRA/J ver.12.0 基本語(PT)を使用して集計した。また、1症例で同一副作用(PT)が複数ある場合は、1例として集計した。

抗体検査5),6)

海外長期継続試験の2例の被験者で、ロミプロスチムに対する中和抗体が認められました。
このうち1例では、投与第36週目以降、ロミプロスチムに対する抗体(中和活性なし)が認められ、投与第79週目にはロミプロスチムに対する中和抗体が認められ試験を中止しましたが、中止4ヵ月後の追跡調査では中和抗体は認められませんでした。他の1例では、投与第117週目にロミプロスチムに対する中和抗体が認められましたが、4ヵ月後の追跡調査では中和抗体は認められませんでした。これら2例で抗TPO抗体は認められませんでした。

[参考情報]

1)ITP併用薬の減量・中止への影響5)(副次評価項目)〔国内長期継続試験〕

5)承認時評価資料 国内長期継続試験

国内長期継続試験では、血小板数が50,000/μL以上となった場合は、ITP併用治療を減量又は中止を可能としました。試験開始時に44例中24例でITP治療薬が使用されていましたが、申請時における中間解析時点では24例中11例(45.8%)で25%を超える減量、そのうち7例(29.2%)で50%を超える減量がされ、5例(20.8%)で中止されました。

a:
複数の療法が施行されていた場合には、いずれの療法も中止。
b:
複数の療法が施行されていた場合には、少なくとも1つの投与量が25%超又は50%超減量され、他の投与量が増量されない。
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

  • 8.

    重要な基本的注意(抜粋)

    〈効能共通〉

    • 8.4

      血小板数が正常範囲を超えると、血栓症又は血栓塞栓症のリスクが増加する可能性がある。また、血小板数が正常範囲以下であっても血栓塞栓症が認められているため、血小板数にかかわらず血栓症又は血栓塞栓症の発現に注意すること。本剤投与後は、定期的に血小板数を測定し、血小板数が治療の目標とするレベルを超えた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮するなど注意すること。[9.1.1、11.1.1参照]

    • 8.5

      本剤に対する反応性の低下が認められた場合、又は血小板数の維持が困難になった場合は、原因(本剤に対する中和抗体の産生、又は骨髄線維症等の可能性)の究明に努めること。

    • 8.6

      トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群等の造血器腫瘍を進行させる可能性がある。

  • 9.

    特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

    • 9.1

      合併症・既往歴等のある患者

    • 9.1.1

      脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者又はそれらの既往歴を有する患者

      血栓症又は血栓塞栓症を起こすおそれがある。[8.4参照]

    • 9.1.2

      抗凝固剤又は抗血小板剤を使用中の患者

      本剤の投与を中止した場合、血小板減少症の増悪により患者の出血リスクが上昇するおそれがある。[8.2、11.1.3参照]

  • 11.

    副作用(抜粋)

    次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

    • 11.1

      重大な副作用

    • 11.1.1

      血栓症・血栓塞栓症

      肺塞栓症(0.8%)、深部静脈血栓症(0.8%)、心筋梗塞(0.6%)、血栓性静脈炎(0.5%)等があらわれることがある。[8.4参照]

    • 11.1.3

      出血(頻度不明)

      本剤の投与中止後に出血を生じることがある。[8.2 、9.1.2参照]

  • 13.

    過量投与(抜粋)

    • 13.1

      症状

      血小板数が過剰に増加し、血栓症又は血栓塞栓症の合併症を生じるおそれがある。

  • 15.

    その他の注意

    • 15.1

      臨床使用に基づく情報

    • 15.1.1

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、291例中2例(0.7%)に、本剤に対する中和抗体が認められたが、その後の追跡調査ではいずれの症例も中和抗体は認められていない。なお、国内臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。

    • 15.1.2

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、造血器腫瘍の発現が認められた。骨髄異形成症候群患者注)では、疾患の進行に伴い急性骨髄性白血病へ移行することが知られている。骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床試験において、一過性の芽球の増加と、急性骨髄性白血病への移行が認められたとの報告がある7)

    注)骨髄異形成症候群患者への投与は、国内外において承認外である。

臨床成績(初回投与量の検討と設定)
(1)初回投与量3μg/kg2)(国内第Ⅲ相試験)

2)承認時評価資料 国内第Ⅲ相試験

国内第Ⅲ相試験では、初回投与量を3μg/kgに設定した結果、ロミプレート®群ではプラセボ群に対して高い血小板数増加効果が認められたものの、22例中6例(27.3%)で投与後早期(投与第3週目まで)に休薬基準(血小板数400,000/μL)を超える過剰な血小板数の増加が認められました。

(2)国内外の初回投与量1μg/kgと初回投与量3μg/kgの臨床試験の比較4)

4)承認時評価資料 Phase 3 Long-term Efficacy Set

国内外の第Ⅲ相試験では、初回投与量(国内:3μg/kg、海外:1μg/kg)の違いにより投与開始直後の血小板数の推移は異なっていましたが、その後、同一の用量調節表(減量基準及び休薬基準が同一)を用い用量調節したところ、血小板数の平均値は、投与第5週目以降は、初回投与量3μg/kg群の8週目(232,600±220,200/μL)を除き、目標範囲内(血小板数50,000/μL〜200,000/μL)を推移しました。

(3)初回投与量の設定

初回投与量を3μg/kgと設定した臨床試験において投与後早期に休薬基準を超える過剰な血小板数の増加が認められたことから、血栓症及び血栓塞栓症等のリスクを回避するため、ロミプレート®の国内での初回投与量を1μg/kgと設定し、個々の患者の血小板数に応じて本剤を適宜増減することが妥当と考えられました。

用量調節表の検討と設定
(1)用量調節表の設定根拠
血小板数 調節方法
50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。

国内の「ITP患者に対する治療ガイドライン案」において、治療目標レベルは明確に規定されていませんが、以下の理由から、治療目標の血小板数を50,000〜200,000/μLに設定しました。

下限値の50,000/μLは、出血傾向及び出血リスクを回避できるレベルと考えられること、米国血液学会のITPの診断及び治療ガイドラインで示されている治療を必要としない下限のレベルであることから設定しました。

また、上限値の200,000/μLは、ITP患者で認められる本剤反復投与時の血小板数の変動及び過度に血小板数が上昇する可能性を考慮し、血小板数の正常範囲の上限(400,000/μL)を超えることによる血栓症及び血栓塞栓症などの症状の発現を事前に回避できるレベルとして設定しました。

この目標血小板数は、国内外の第Ⅲ相試験及び長期継続試験において設定していたものであり、いずれの試験においても安全性に大きな問題は認められていませんが、50,000〜200,000/μLの血小板数においても、治療上必要最小限の用量となるよう考慮することが妥当と考えられ設定しました。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量1μg/kgを皮下投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回10μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 7.1

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      50,000/μL未満 1μg/kg増量する。
      50,000/μL~200,000/μL 出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      200,000/μL~400,000/μL 1μg/kg減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より1μg/kg減量し、投与を再開する。
    • 7.2

      本剤投与中は、血小板数が安定するまで(少なくとも4週間にわたり用量調整せずに血小板数が50,000/μL以上)、血小板数を毎週測定すること。血小板数が安定した場合でも4週に1回を目安に血小板数を測定すること。

    • 7.3

      本剤は出血のリスクが高い場合に使用し、血小板数を正常化する目的で使用しないこと。

    • 7.4

      最高投与量として週1回10μg/kgを4週間連続投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

1)承認時評価資料 Phase 3 Efficacy Set
2)承認時評価資料 国内第Ⅲ相試験
3)承認時評価資料 海外第Ⅲ相試験
4)承認時評価資料 Phase 3 Long-term Efficacy Set
5)承認時評価資料 国内長期継続試験
6)承認時評価資料 海外長期継続試験
7)米国添付文書

KKC-2020-00452-2
2020年8月作成

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