KYOWA KIRIN

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ロミプレート®皮下注250μg調製用 製品紹介

ロミプレート®皮下注250μg調製用

2.【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績 [再生不良性貧血(AA)]

「禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、添付文書をご参照ください。

本剤は一部承認外の用法及び用量を含む臨床試験に基づき承認されました。

有効性(国内及び海外データ)

免疫抑制療法に不応な再生不良性貧血患者を対象としたロミプレート®の第Ⅱ相非盲検ランダム化並行群間比較用量設定試験:KR001(海外臨床試験)1)

1)承認時評価資料 海外第Ⅱ相試験

用量探索試験であることから一部承認された用法及び用量外の記載があります。

■ 目的

免疫抑制療法に不応な血小板減少症を有する再生不良性貧血(AA)患者に、ロミプレート®を週1回皮下投与したときのロミプレート®の有効性と安全性を検討し、治療開始用量を決定する。また、継続投与期及び1年を超える長期投与期の有効性と安全性を検討する。

■ 対象

免疫抑制療法に不応な血小板減少症を有する韓国人AA患者

初期用量評価期:35例、継続投与期:33例、長期投与期:18例

■ 試験デザイン

多施設共同非盲検ランダム化並行群間比較用量設定試験 〈期間:2014年4月14日~2017年11月7日〉

実施国:韓国

■ 主要な選択基準

  • 同意取得時の年齢が19歳以上の韓国人患者
  • 細胞学的検査及び骨髄検査等により、AAの確定診断がなされている患者
  • 免疫抑制療法に対し不応な患者
    (1コース以上のウマ又はウサギ由来の抗胸腺細胞グロブリン(ATG)とシクロスポリンA(CsA)との併用療法を以前に受けたことのある患者)
  • 血小板数が≦30,000/μLの血小板減少症の患者

■ 方法

初期用量評価期、継続投与期、長期投与期で構成し、初期用量評価期ではロミプレート®1、3、6又は10μg/kg群のいずれかにランダムに割り付け、それぞれの用量を週1回8週間皮下投与した。以下、それぞれの投与期で下表の対応を実施した。

投与期間 最高投与量 用量調整
初期用量評価期 Week 1〜8 初回用量のまま 不可
継続投与期 Week 9~52 20μg/kg Week 9に血小板反応が得られていない被験者の開始用量は、下表(左)の用量調整表に従い1段階増量。
<前回増量時から4週後に血小板反応が認められない場合>
最高用量を20μg/kg として、下表(左)の用量調整表に従い1段階ずつ増量可。増量の必要性及び増量時期は個々の被験者の有効性及び安全性データをもとに治験責任医師が判断した。
<血小板反応が認められた場合>
血小板反応を維持するために、個々の被験者の有効性及び安全性データをもとに治験責任医師が用量を調整。1回の用量調整(増量又は減量)では、最高用量を20μg/kgとして1段階までとした。
長期投与期 Week 53~156 20μg/kg 継続投与期の最終投与量と同じ用量とし、Week 53に治験責任医師が用量調整が必要と判断した場合には、下表(中)の用量調整表に従い調整した。 治験責任医師は、血小板反応を維持するために、個々の被験者の有効性及び安全性データをもとに用量を調整した。1回の用量調整(増量又は減量)では、3~20μg/kg の用量範囲で1段階までとした。同じ用量で、赤血球数、白血球数、血小板数(3血球数)が8週連続で下表(右)に示す基準範囲であった場合は、4週ごとに漸減し、3μg/kg投与により4週連続で基準範囲内であった場合は、投与を中止した。

用量調整表(継続投与期)

ロミプレート®投与量
1μg/kg
3μg/kg
6μg/kg
10μg/kg
13μg/kg
16μg/kg
20μg/kg

用量調整表(長期投与期)

ロミプレート®投与量
3μg/kg
6μg/kg
10μg/kg
13μg/kg
16μg/kg
20μg/kg

3血球の基準範囲

血小板数 >50,000/μL
Hb濃度 >10.0g/dL
好中球数 >1,000g/μL
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

■ 併用禁止薬及び併用禁止療法

治験期間中は、以下の薬剤の開始及び治療の施行は禁止とした。

  • ロミプレート®以外の治験薬
  • ロミプレート®以外のTPO受容体作動薬
  • AAの治療又は症状の改善に用いる薬剤〈例:免疫抑制剤、CsA、増殖因子など(ただし感染症治療に対するG-CSFのレスキュー使用は認めた)〉
  • 血小板産生に影響を与える薬剤又は影響を与えることが疑われる薬剤
  • 造血幹細胞移植

■ 評価項目

有効性

●主要評価項目

  • 初期用量評価期終了後のWeek 9時点で血小板反応*1を示した被験者の割合

●副次評価項目

  • 血小板反応*1を示した被験者の割合(Week 1〜52)
  • 血小板輸血から離脱*4した被験者の割合
  • 血小板反応を示すまでの期間
  • 赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合
  • 3血球系反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のすべて)を示した被験者の割合
  • 血小板数、ヘモグロビン(Hb)濃度、好中球数の連続量としての変化
  • 連続した8週間、輸血なしで基準範囲に到達し、用量の漸減によりロミプレート®の投与を中止した被験者の割合、期間
  • 骨髄の細胞型及びレチクリンGradeの変化 など

●安全性

  • 有害事象(副作用)
  • ロミプロスチム及びトロンボポエチン(TPO)に対する抗体産生

■ 解析計画

原則、カテゴリカルデータは被験者数及び割合を算出し、連続量は被験者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値の基本統計量で要約した。

●主要評価項目

  • Week 9で血小板反応*1を示した被験者の割合及び両側95%CIを算出した。

●副次評価項目

  • 各時点での血小板反応*1を示した被験者の割合及び血小板輸血から離脱*4した被験者の割合は、それぞれ主要評価項目と同様の方法で解析した。
  • 各時点での赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合は、それぞれ主要評価項目と同様の方法で解析した。
  • 血小板反応*1を示した被験者を対象として、血小板反応を示すまでの期間を要約した。
  • 各時点における血小板数、Hb濃度、好中球数のベースラインからの変化量を要約した。
  • 3血球系反応を示した被験者の割合を主要評価項目と同様の方法で解析した。また、3血球系反応を示すまでの期間を要約した。
  • 連続した8週間、輸血なしで基準範囲に到達し、用量漸減により投与を中止した被験者数とその割合を算出した。また、血球反応を維持し、ロミプレート®投与を中止した期間を要約した。 など

●安全性

  • 有害事象(副作用)を初期用量群別に集計した。抗体産生は陽性状況から評価した。なお、有害事象名はMedDRA/J ver.20.1で読み替えた。

解析対象集団

Full Analysis Set(FAS)及びPer Protocol Set(PPS)を対象に有効性を解析し、有効性の主たる解析対象をPPSとした

評価指標 定義
FAS 登録被験者のうち、以下のすべてに該当する被験者をFASとした。
・ロミプレート®の投与を1回以上受けた被験者
・ロミプレート®投与前に血小板数が測定され、投与後に1回以上血小板数が測定された被験者
PPS FASのうち、以下のすべてに該当する被験者を PPSとした。
・すべての選択基準に合致し、いずれの除外基準にも抵触しない被験者
・初期用量評価期に6回以上既定の用量のロミプレート®が投与された被験者(休薬基準に従って休薬した場合は投与とみなすが、重篤有害事象の発現により休薬した場合は投与とはみなさない)
・初期用量評価期に治験実施計画書の重大な逸脱が認められなかった被験者

■ 判定基準

各評価項目で設定されている各評価指標(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3、輸血からの離脱*4)及び血小板反応を示すまでの期間(下表を参照)。

各評価指標の定義

評価指標 定義
*1 血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
ただし、血小板輸血後7日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。
*2 赤血球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ロミプレート®投与前にHb 濃度が9.0g/dL未満の被験者で、Hb 濃度が赤血球輸血なしでベースラインより1.5g/dL以上上昇
・ロミプレート®投与前8週間の赤血球輸血量と比べて輸血量が8週間継続して4単位以上減少
ただし、赤血球輸血後28日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。
*3 好中球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ロミプレート®投与前の好中球数が500/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより100%以上増加
・ロミプレート®投与前の好中球数が1,000/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより500/μL超増加
ただし、顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)投与後7日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。
*4 輸血からの離脱 ロミプレート®投与前8週間に前治療として血小板輸血又は赤血球輸血を実施した被験者において、8週以上連続して血小板輸血又は赤血球輸血を実施しなかったとき
※血小板反応を
示すまでの期間
治験薬投与開始から最初に血小板反応を示した期間
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

〔有効性〕

1)初期用量評価期終了後のWeek 9時点で血小板反応を示した被験者の割合(主要評価項目)

Week 9に血小板反応を示した被験者の割合は、投与量の増加に伴って上昇し、1及び3μg/kg群ではいずれも0/7例でしたが、6μg/kg 群で3/9例、10μg/kg 群で7/10例(70.0%)でした。

Week 9の時点で血小板反応を示した被験者の割合(PPS)

初期用量
(被験者数)
1μg/kg
(n=7)
3μg/kg
(n=7)
6μg/kg
(n=9)
10μg/kg
(n=10)
全体
(n=33)、95%CI
Week 9に血小板反応
示した被験者数
0 0 3 7 10(30.3%) 15.6〜48.7

初期用量評価期における投与群別の血小板数の変化量の推移

2)血小板反応を示した被験者の割合(Week 1〜52)(副次評価項目)

初期用量評価期(Week 9まで)に血小板反応を示した被験者の割合は、1及び3μg/kg群で各3/7例、6μg/kg群で6/9例、10μg/kg群で10/10例でした。Week 9以降、基準に従い用量調節を行い、1~6μg/kg群でその割合は上昇し、Week 52までに血小板反応を示した被験者の割合は、全体で29/33例(87.9%)でした。

初期用量評価期、Week 1〜12、Week 1~16、Week 1~24、Week 1~52の間に血小板反応を示した被験者の割合(PPS)

初期用量
(被験者数)
1μg/kg
(n=7)
3μg/kg
(n=7)
6μg/kg
(n=9)
10μg/kg
(n=10)
全体
(n=33)、95%CI
初期用量評価期 3 3 6 10 22(66.7%) 48.2〜82.0
Week 1~12 4 4 7 10 25(75.8%) 57.7〜88.9
Week 1~16 4 4 7 10 25(75.8%) 57.7〜88.9
Week 1~24 6 4 8 10 28(84.8%) 68.1〜94.9
Week 1~52 6 5 8 10 29(87.9%) 71.8〜96.6
評価指標 定義
*血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
ただし、血小板輸血後7日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。

3)血小板輸血から離脱した被験者の割合(副次評価項目)

<本剤投与前8週間に前治療として血小板輸血を行っていた被験者を対象とした場合:21例>

初期用量評価期(Week 9まで)に血小板輸血から離脱した被験者の割合は1μg/kg群で0/5例、3μg/kg群で2/4例、6μg/kg群で0/6例、10μg/kg群で2/6例でした。Week 9以降、基準に従い用量調節を行い、各群での割合は上昇し、Week 156までに血小板輸血から離脱した被験者の割合は、全体で13/21例(61.9%)でした。

初期用量評価期、Week 1~12、Week 1~16、Week 1~24、Week 1~52、Week 1~104、Week 1~156の間に血小板輸血から離脱した被験者の割合(PPS)

初期用量
(被験者数)
1μg/kg
(n=5)
3μg/kg
(n=4)
6μg/kg
(n=6)
10μg/kg
(n=6)
全体
(n=21)、95%CI
初期用量評価期 0 2 0 2 4(19.0%) 5.4〜41.9
Week 1~12 0 2 1 4 7(33.3%) 14.6〜57.0
Week 1~16 0 2 2 4 8(38.1%) 18.1〜61.6
Week 1~24 1 2 3 6 12(57.1%) 34.0〜78.2
Week 1~52 2 2 3 6 13(61.9%) 38.4〜81.9
Week 1~104 2 2 3 6 13(61.9%) 38.4〜81.9
Week 1~156 2 2 3 6 13(61.9%) 38.4〜81.9
評価指標 定義
†輸血からの離脱 ロミプレート®投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者において、8週以上連続して血小板輸血を実施しなかったとき

4)血小板反応を示すまでの期間(副次評価項目)

血小板反応を示した被験者は全体で29/33例でした。それらの被験者を対象とした血小板反応を示すまでの期間の中央値は全体で43.0日、初期用量10μg/kg群で41.0日でした。

評価指標 定義
※血小板反応を
示すまでの期間
治験薬投与開始から最初に血小板反応を示した期間

5)赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合(副次評価項目)

初期用量評価期(Week 9まで)に赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合は、1μg/kg群で1/7例、3μg/kg群で4/7例、6μg/kg群で5/9例、10μg/kg群で7/10例でした。Week 9以降、基準に従い用量調節を行い、その後、各群での割合は上昇し、Week 24以降Week 156までに赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合は、全体で29/33例(87.9%)でした。

初期用量評価期、Week 1~12、Week 1~16、Week 1~24、Week 1~52、Week 1~104、Week 1~156の間に赤血球反応*2及び/又は好中球反応*3を示した被験者の割合(PPS)

初期用量
(被験者数)
1μg/kg
(n=7)
3μg/kg
(n=7)
6μg/kg
(n=9)
10μg/kg
(n=10)
全体
(n=33)、95%CI
初期用量評価期 1 4 5 7 17(51.5%) 33.5〜69.2
Week 1~12 1 5 7 7 20(60.6%) 42.1〜77.1
Week 1~16 4 5 7 7 23(69.7%) 51.3〜84.4
Week 1~24 7 6 8 8 29(87.9%) 71.8〜96.6
Week 1~52 7 6 8 8 29(87.9%) 71.8〜96.6
Week 1~104 7 6 8 8 29(87.9%) 71.8〜96.6
Week 1~156 7 6 8 8 29(87.9%) 71.8〜96.6

6)3血球系反応を示した被験者の割合(副次評価項目)

いずれの投与群においても初期用量評価期(Week 9まで)に3血球系反応を示した被験者は認められませんでした。 Week 9以降、基準に従い用量調節を行い、Week 17以降に3血球系反応を示した被験者が認められ、 Week 53以降Week 156では5/33例(15.2%)に3血球系反応が認められました。

3血球系反応を示した被験者は全体で11例で、3血球系反応を示すまでの期間の中央値は127.0日でした。

3血球系反応を示した被験者の割合

初期用量
(被験者数)
1μg/kg
(n=7)
3μg/kg
(n=7)
6μg/kg
(n=9)
10μg/kg
(n=10)
全体
(n=33)、95%CI
Week 9 0 0 0 0 0(0.0%) 0.0〜10.6
Week 13 0 0 0 0 0(0.0%) 0.0〜10.6
Week 17 0 1 0 0 1(3.0%) 0.1〜15.8
Week 25 1 1 1 1 4(12.1%) 3.4〜28.2
Week 27 0 1 2 0 3(9.1%) 1.9〜24.3
Week 53 1 1 2 1 5(15.2%) 5.1〜31.9
Week 105 1 1 2 1 5(15.2%) 5.1〜31.9
Week 157 1 1 3 0 5(15.2%) 5.1〜31.9

3血球系反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のすべての判定基準を満たした場合)

評価指標 定義
*1 血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
ただし、血小板輸血後7日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。
*2 赤血球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ロミプレート®投与前にHb 濃度が9.0g/dL未満の被験者で、Hb 濃度が赤血球輸血なしでベースラインより1.5g/dL以上上昇
・ロミプレート®投与前8週間の赤血球輸血量と比べて輸血量が8週間継続して4単位以上減少
ただし、赤血球輸血後28日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。
*3 好中球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ロミプレート®投与前の好中球数が500/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより100%以上増加
・ロミプレート®投与前の好中球数が1,000/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより500/μL超増加
ただし、顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)投与後7日以内の被験者の評価結果は「反応なし」とする。

7)血小板数、Hb濃度、好中球数の推移(副次評価項目)

8)連続した8週間、輸血なしで基準値範囲に到達し、用量の漸減によりロミプレート®の投与を中止した被験者の割合(副次評価項目)

連続した8週間、輸血なしで基準値範囲に到達し、用量の漸減によりロミプレート®の投与を中止した被験者は全体で3/33例(9.1%)でした。中止するまでの期間は初期用量6μg/kg群の被験者2例(589日、1030日)、初期用量10μg/kg群の被験者1例は594日でした。また、これらの被験者の最長ロミプレート®投与中止期間は6μg/kg群の被験者で56日及び490日、10μg/kg群の被験者で483日でした。

  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

レチクリンGradeの変化(副次評価項目)

ベースラインでのレチクリンのGradeは0又は1でした。ロミプレート®投与後のGrade変化は10μg/kg群の2例で、2段階の上昇が認められました。

本試験では、いずれも治験責任医師等により臨床的意義のない上昇と判断されました。

骨髄の細胞型(染色体異常)(副次評価項目)

染色体検査の結果、スクリーニング時に2例、ロミプレート®投与後に1例で染色体異常が認められました。ロミプレート®投与後に染色体異常を認めた1例では、スクリーニング時に分裂細胞20細胞中、5細胞で8番染色体トリソミーを認めており、ロミプレート®投与後の検査(Week 25、53、77、129)でスクリーニング時と同様に2~6細胞で8番染色体トリソミーが認められました。被験者の最終検査時(Week 156)は、20細胞中6細胞で8番染色体トリソミー、2細胞で8番染色体トリソミー及び1番染色体長腕q12-q44の重複を認めました。

【参 考】AAにおける染色体異常について

  • 細胞形態に異常を認めない典型的な再生不良性貧血であっても全体の4〜11%に染色体異常が認められる。

  • 頻度の高い染色体異常は8トリソミー、7モノソミー、del(13q)、6番染色体の異常などである。

主任研究者 荒井俊也:再生不良性貧血診療の参照ガイド2018年改訂2018:8. 検査所見 3)染色体分析より抜粋

〔安全性〕

副作用発現状況

副作用は、全体で35例中3例(8.6%)に発現しました。内訳は、筋肉痛3例(8.6%)、疲労2例(5.7%)、浮動性めまい1例(2.9%)でした。なお、本試験において、重篤な副作用、中止に至った副作用及び死亡に至った副作用は発現しませんでした。

副作用の発現状況(全期間)

分類 副作用名 合計 (n=35)
副作用発現例数(%)
全体 3(8.6)
一般・全身障害および投与部位の状態 2(5.7)
 疲労 2(5.7)
筋骨格系および結合組織障害 3(8.6)
 筋肉痛 3(8.6)
神経系障害 1(2.9)
 浮動性めまい 1(2.9)

副作用については、MedDRA/J ver.20.1 基本語(PT)を使用して集計した。また、1症例で同一副作用(PT)が複数ある場合は、1例として集計した。

抗体産生

抗ロミプロスチム抗体:1例で結合抗体が陽性を示しましたが、中和抗体は陰性でした。

抗TPO抗体:2例で結合抗体が陽性を示しましたが、いずれも中和抗体は陰性でした。

急性骨髄性白血病(AML)又は骨髄異形成症候群(MDS)への移行

ロミプレート®の投与を受けた35例のうち26例でAML及びMDSへの移行の有無を確認しました。26例中10例はWeek 156まで試験を継続した被験者で、これらの被験者ではロミプレート®初回投与後、約3年後に調査されました。本試験では、AML又はMDSへ移行した被験者は認められませんでした。

〔結論〕(推奨用量の設定)

本試験では、免疫抑制療法に不応な血小板減少症を有するAA患者に対し、ロミプレート®1、3、6又は10μg/kgを週1回皮下投与したときのロミプレート®の有効性と安全性を検討しました。その結果、すべての投与群で、初期用量評価期~長期投与期までの安全性及び忍容性が示されました。固定用量で実施した初期用量評価期では、他の群と比較してロミプレート®10μg/kg群で顕著な血小板反応、赤血球反応及び/又は好中球反応を示しました。このことから、10μg/kgを推奨開始用量と判断しました。

  • 8.

    重要な基本的注意(抜粋)

    〈効能共通〉

    • 8.3

      本剤を含むトロンボポエチン受容体作動薬には、骨髄のレチクリン線維の形成及び線維化を進行させる可能性があるので、本剤の投与開始前には、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を行い、全ての血球系の形態異常の有無を十分観察すること。また、本剤投与中は、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を4週に1回を目安に実施し、全ての血球系の形態異常及び血球減少の存否を観察すること。[11.1.2参照]

    • 8.5

      本剤に対する反応性の低下が認められた場合、又は血小板数の維持が困難になった場合は、原因(本剤に対する中和抗体の産生、又は骨髄線維症等の可能性)の究明に努めること。

    • 8.6

      トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群等の造血器腫瘍を進行させる可能性がある。

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 8.7

      再生不良性貧血患者の一部では経過観察中に骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病に移行することが知られており、既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験においても、本剤との因果関係は明らかでないものの、本剤投与後に染色体異常が認められた例が報告されている。本剤投与中は、定期的に白血球分画を含む全血算及び末梢血塗抹標本検査を行い、幼若細胞や形態学的異常の発現を確認し、血球減少の有無も確認すること。これらの異常が認められた場合には、骨髄検査(染色体異常の評価を含む)の実施を考慮し、本剤の投与継続の可否を判断すること。

  • 11.

    副作用(抜粋)

    • 11.1

      重大な副作用

    • 11.1.2

      骨髄レチクリン増生(1.7%)

      骨髄レチクリン増生が認められることがあり、骨髄線維化があらわれる可能性がある。血球系の形態異常又は血球減少を認めた場合は、本剤の投与を中止すること。
      また、線維化状態の確認のため骨髄生検・特殊染色等の実施を考慮すること。[8.3参照]

  • 15.

    その他の注意

    • 15.1

      臨床使用に基づく情報

    • 15.1.1

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、291例中2例(0.7%)に、本剤に対する中和抗体が認められたが、その後の追跡調査ではいずれの症例も中和抗体は認められていない。なお、国内臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。

    • 15.1.2

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、造血器腫瘍の発現が認められた。骨髄異形成症候群患者注)では、疾患の進行に伴い急性骨髄性白血病へ移行することが知られている。骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床試験において、一過性の芽球の増加と、急性骨髄性白血病への移行が認められたとの報告がある4)

      注)骨髄異形成症候群患者への投与は、国内外において承認外である。

免疫抑制療法不応又は免疫抑制療法が適用とならない再生不良性貧血患者を対象としたロミプレート®の第Ⅱ/Ⅲ相国際共同非盲検試験:002試験2)

2)承認時評価資料 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験

■ 目的

免疫抑制療法不応又は免疫抑制療法が適用とならない日本人及び韓国人AA患者を対象に、ロミプレート®を週1回反復皮下投与したときの有効性を血小板反応、赤血球反応又は好中球反応を指標として検討する。また、反復投与したときの安全性及び薬物動態を検討する。

■ 対象

免疫抑制療法不応又は免疫抑制療法が適用とならない血小板減少症を有するAA患者

31例(韓国人7例、日本人24例)

■ 試験デザイン

第Ⅱ/Ⅲ相国際共同非盲検・延長投与試験 〈期間:2016年3月14日~試験中(カットオフ日:2018年6月5日)〉

実施国:韓国、日本

■ 主要な選択基準

  • 同意を取得した年齢が日本人は20歳以上、韓国人は19歳以上の患者
  • 血液検査及び骨髄検査等により、AAの確定診断がなされている患者
  • ウマもしくはウサギのATGを含む免疫抑制療法を1コース以上実施したにもかかわらず不応であった患者、又はCsAに不応であり、かつATGが適用とならない患者
  • 血小板数が≦30,000/μLの血小板減少症の患者

■ 方法

ロミプレート®10μg/kgを開始用量とし、最初の4週間は用量は固定し週1回4週間皮下投与した。その後、血小板反応及び血小板数と有害事象を指標に、用量を5、10、15、20μg/kgに適宜調節した。投与期間は52週間とした。投与後4週間の追跡期間が終了した被験者については、延長投与期間にロミプレート®を投与継続することを可とした。延長投与期間は、試験実施国でのAAに対する製造販売承認日又は2020年6月末のいずれか早い日までとした。

用量調節

投与期間 指標 用量調節:下記基準に従い、5μg/kgを1段階として増減(最高投与量:20μg/kg) なお、いずれの場合も安全性を考慮し治験医師の判断で1段階ずつの減量・休薬・維持とすることを認めた。
投与開始時〜4週間 10μg/kg固定
5週目
以降
① 血小板数による調節 血小板反応が認められた場合 維持:
ただし治験医師の判断で増量を必要とした場合は、4週間ごとに用量を1段階増量することを認めた。
4週連続して血小板反応が認められなかった場合 1段階増量:
ただし有害事象等安全性を考慮し治験医師の判断で、用量維持することを認めた。
血小板数>200,000/μLとなった場合 1段階減量
血小板数>400,000/μLとなった場合 休薬
② 3血球系統の基準による調節 10〜20μg/kgの投与量のいずれかで8週間以上輸血を受けずに3血球系統の基準をすべて満たした場合 1段階減量
減量後3血球系統の値が以下のいずれかとなった場合
・血小板数<30,000/μL
・Hb値<9.0g/dL
・好中球数<500/μL
1段階増量
減量後も継続して4週間以上輸血を受けずに3血球系統の基準をすべて満たした場合 更に1段階減量
4週間以上5μg/kg投与で輸血を受けずに3血球系統の基準をすべて満たした場合 休薬
休薬後 血小板数<200,000/μLとなった場合 休薬前の用量より1段階減量して投与再開
(休薬前の投与量が5μg/kgの場合は同じ用量で再開)
血小板数≦50,000/μLとなった場合 休薬前と同じ用量で投与再開
休薬後3血球系統の値が以下のいずれかとなった場合
・血小板数<30,000/μL
・Hb値<9.0g/dL
・好中球数<500/μL
5μg/kgで投与再開
*血小板反応  
以下のいずれかに該当するとき
  • 血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
  • 血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
  • 初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者では、8週間連続して血小板輸血を未実施
※3血球系統の改善  
血小板数>50,000/μLかつ、Hb値>10.0g/dLかつ、好中球数>1,000/μL
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

■ 併用禁止薬及び併用禁止療法

治験期間中は、以下の薬剤の開始及び治療の施行は禁止とした。

  • AAの治療又は症状の改善に用いる薬剤(例、ATG及びCsAなどの免疫抑制療法として使用される薬剤、タンパク同化ステロイド、増殖因子など)。ただし、併用可能薬に示した薬剤は使用してもよいとした。
  • 造血幹細胞移植
  • ロミプレート®以外のTPO受容体作動薬
  • ロミプレート®以外の治験薬

■ 併用可能薬

以下の薬剤については、被験者の安全を考慮して必要と認められる場合には使用してもよいとした。

  • 血小板輸血
  • 赤血球輸血
  • G-CSF
  • 鉄キレート剤
  • CsA又はタンパク同化ステロイド†1
  • 副腎皮質ホルモン薬†2
†1:
ロミプレート®投与開始6ヵ月以上前から投与されている被験者が、ロミプレート®投与6週前から同一の用法及び用量で投与されており、かつロミプレート投与中もその用法及び用量で継続して使用する場合。ただし、ロミプレート®投与期間中では、ロミプレート®投与中に有害事象が発現し、減量する必要がある場合は減量してもよい。また、延長投与期では、治験責任医師又は治験分担医師が必要と判断した場合には漸減及び休薬してもよい。なお、減量、漸減又は休薬後、再度増量する場合には、試験開始時の用法及び用量を超えてはならない。
†2:
局所的に使用する場合、又は全身への投与であってもアレルギー症状などの改善のために短期間使用する場合

■ 評価項目

●主要評価項目

  • Week 27時点に血液学的反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のいずれかが判定基準を満たした場合)を示した被験者の割合(検証的解析)

●副次評価項目

  • 投与期間終了時検査(Week 53)時点に血液学的反応を示した被験者の割合
  • 投与開始から血液学的反応を示すまでの期間
  • 初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施していた被験者での血小板輸血からの離脱又は血小板輸血量の減少を示した被験者の割合
  • Week 27時点及びWeek 53時点に血小板反応*1、赤血球反応*2又は好中球反応*3を示した被験者の割合
  • Week 27時点及びWeek 53時点に3血球系反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のすべて)を示した被験者の割合など

●その他の評価項目

  • 血小板数、Hb濃度及び好中球数 など

●安全性

  • 有害事象(副作用)
  • 臨床検査値
  • 骨髄の細胞密度及びBone Marrow Pathology(2nd edition)で示されているレチクリンGradeの変化
  • AML及び/又はMDSへの移行割合 など

●免疫原性

  • 抗ロミプロスチム抗体及び抗TPO抗体の産生

●薬物動態

  • 血清中ロミプロスチム濃度
  • 薬物動態パラメータ

■ 解析計画

原則、カテゴリカルデータは度数及び割合を算出し、連続量は被験者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値の基本統計量で要約した(解析のデータカットオフは、2018年6月5日)。

●主要評価項目

  • Week 27時点に血液学的反応を示した被験者数とその割合について、Clopper-pearsonの95%CIを算出し、その95%CIの下限が閾値割合15%を上回るか否かを評価した。
  • 試験登録時の患者背景/属性ごとに有効性の割合をサブグループ解析した。

●副次評価項目

  • Week 53までの期間を対象に、ロミプレート®投与開始から血液学的反応を示すまでの期間について、Kaplan-Meier法を用いて、イベント数、打ち切り数、四分位数、50%点の95%CIで要約した。また、Kaplan-Meierプロットを示した。
  • ロミプレート®の初回投与前8週間に血小板輸血を実施していた被験者の血小板輸血からの離脱又は血小板輸血量の減少した被験者数及びその割合を算出した。
  • Week 53時点に血液学的反応を示した被験者数及びその割合を主要評価項目と同じ方法で算出した。
  • Week 27時点及びWeek 53時点に3血球系反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のすべて)を示した被験者の割合及びClopper-pearsonの95%CIを算出した。

●その他の評価項目

  • 各検査時点の血小板数、Hb濃度及び好中球数の平均値±標準偏差、並びに変化量及び変化率を要約した。
  • Week 9時点の各血球の血液学的反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3)を示した被験者の割合も照会事項の回答として提出され、評価された。
  • ロミプレート®の初回投与前8週間に赤血球輸血を実施していた被験者の赤血球輸血からの離脱又は赤血球輸血量の減少した被験者数及びその割合を照会事項の回答として提出され、評価された。

●安全性

  • 有害事象(副作用)の有無及び内容別発現割合を集計した。なお、有害事象名はMedDRA/J ver.20.1で読み替えた。
  • 臨床検査値の計量値は測定結果及びベースラインからの変化量を基本統計量で要約した。

●免疫原性

  • ベースライン値と各測定時点の変化で示した。

解析対象集団

有効性の主たる解析対象をFull Analysis Set(FAS)とした。有効性の主要評価項目について主たる解析の安定性を確認することを目的にPPSを設定した。

評価指標 定義
FAS 登録被験者のうち、以下のいずれかに該当する被験者を除いた集団をFASとした。
・ロミプレート®の投与を1度も受けていない被験者
・ロミプレート®投与後に評価可能な有効性評価項目(血小板数、Hb濃度、好中球数)が1つも得られていない被験者
PPS FASのうち、以下のいずれかに該当する被験者を除いた集団をPPSとした。
・選択基準を満たさない、又は除外基準に合致する被験者
・併用禁止薬の使用、又は併用禁止療法を行った被験者
・有効性評価に影響を与えうる治験実施計画書からの逸脱がある被験者
・Week 27の検査前に治験を中止した被験者

■ 判定基準

血液学的反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のいずれかが判定基準を満たした場合)

評価指標 定義
*1 血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
・初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者では、8週間連続して血小板輸血を未実施
*2 赤血球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインのHb濃度が9.0g/dL未満の被験者で、Hb濃度が赤血球輸血なしで1.5g/dL以上上昇
・ロミプレート®初回投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施していた被験者で、8週間連続した期間に累積で輸血量が800mL以上減少
*3 好中球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインの好中球数が500/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより100%以上増加
・ベースラインの好中球数が1,000/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより500/μL超増加
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

患者背景

被験者の特性 日本人
(n=24 )
韓国人
(n=7)
全体
(n=31 )
性別 男性 6(25.0%) 3(42.9%) 9(29.0%)
女性 18(75.0%) 4(57.1%) 22(71.0%)
年齢(歳) median 47.5 45.0 46.0
min 28 20 20
max 78 57 78
<65 21(87.5%) 7(100.0%) 28(90.3%)
≧65 3(12.5%) 0 3(9.7%)
体重(kg) mean 61.32 64.21 61.97
BMI(kg/m2 mean 23.30 23.84 23.42
ベースライン時の血小板数(/μL) mean±SD 14,200±6,100 13,000±5,800 13,900±5,900
<15,000 13(54.2%) 4(57.1%) 17(54.8%)
≧15,000 11(45.8%) 3(42.9%) 14(45.2%)
ベースライン時のHb濃度(g/dL)*1 mean±SD 7.69±1.93 7.13±2.02 7.54±1.92
ベースライン時の好中球数(/μL) mean±SD 1,024.2±544.8 711.3±282.9 953.5±511.1
AA重症度 ≦stage3 13(54.2%) 5(71.4%) 18(58.1%)
≧stage4 11(45.8%) 2(28.6%) 13(41.9%)
AA治療歴の有無 あり 24(100.0%) 7(100.0%) 31(100.0%)
なし 0 0 0
AA治療の種類 ATG治療歴の有無 あり 17(70.8%) 5(71.4%) 22(71.0%)
なし 7(29.2%) 2(28.6%) 9(29.0%)
シクロスポリン(CsA)治療歴の有無 あり 23(95.8%) 7(100.0%) 30(96.8%)
なし 1(4.2%) 0 1(3.2%)
タンパク同化ステロイド治療歴の有無 あり 17(70.8%) 4(57.1%) 21(67.7%)
なし 7(29.2%) 3(42.9%) 10(32.3%)
その他 あり 8(33.3%) 3(42.9%) 11(35.5%)
なし 16(66.7%) 4(57.1%) 20(64.5%)
ATG治療回数*2 median 1.0 1.0 1.0
min 1 1 1
max 3 2 3
ATGの最終投与からロミプレート®投与(Day 1)までの期間(月)*3 median 36.05 83.20 42.40
min 6.8 30.5 6.8
max 155.1 170.1 170.1
血小板輸血の有無 あり 12(50.0%) 3(42.9%) 15(48.4%)
なし 12(50.0%) 4(57.1%) 16(51.6%)
赤血球輸血の有無 あり 14(58.3%) 6(85.7%) 20(64.5%)
なし 10(41.7%) 1(14.3%) 11(35.5%)
Day 1時点にCsA及び/又はタンパク同化ステロイド投与の有無 あり 19(79.2%) 1(14.3%) 20(64.5%)
なし 5(20.8%) 6(85.7%) 11(35.5%)
スクリーニング時のECOG PS 0 17(70.8%) 3(42.9%) 20(64.5%)
1 7(29.2%) 4(57.1%) 11(35.5%)
2 0 0 0

*1:日本人(n=16)、韓国人(n=6)、全体(n=22) *2:日本人(n=17)、韓国人(n=5)、全体(n=22) *3:日本人(n=16)、韓国人(n=5)、全体(n=21)

※再生不良性貧血の重症度基準(再生不良性貧血診療の参照ガイド平成26年度(2014年度)改訂版)

stage 1 軽 症 下記以外
stage 2 中等症 以下の2項目以上を満たす
網赤血球:60,000/μL未満  好中球:1,000/μL未満  血小板:50,000/μL未満
stage 3 やや重症 以下の2項目以上を満たし、定期的な赤血球輸血を必要とする
網赤血球:60,000/μL未満  好中球:1,000/μL未満  血小板:50,000/μL未満
stage 4 重 症 以下の2項目以上を満たす
網赤血球:20,000/μL未満  好中球:500/μL未満  血小板:20,000/μL未満
stage 5 最重症 好中球200/μL未満に加えて、以下の1項目以上を満たす
網赤血球:20,000/μL未満  血小板:20,000/μL未満

※:定期的な赤血球輸血とは毎月2単位以上の輸血が必要なときを指す。

厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業

特発性造血障害に関する調査研究班 主任研究者 黒川峰夫 再生不良性貧血診療の参照ガイド平成26年度(2014年度)改訂版

ロミプレート®の投与量

ロミプレート®の1週あたりの平均投与量は、データカットオフ時点で15.13μg/kg(±4.35μg/kg)、1週あたりの投与量中央値(最小値、最大値)は16.30μg/kg(3.1、18.8μg/kg)でした。最大用量の20μg/kgを投与された患者は31例中21例(67.7%)でした。

パラメータ 日本人 韓国人 全体
1週あたりの投与量(μg/kg) n 24 7 31
平均値 15.24 14.73 15.13
SD 4.13 5.38 4.35
最小値 3.1 5.4 3.1
中央値 16.10 18.30 16.30
最大値 18.8 18.6 18.8
  • 4.

    効能又は効果(抜粋)

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること3) 。[17.1.4参照]

  • 6.

    用法及び用量(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    通常、成人には、ロミプロスチム(遺伝子組換え)として初回投与量10μg/kgを皮下投与する。投与開始後、患者の状態に応じて投与量を適宜増減し、週1回皮下投与する。
    また、最高投与量は週1回20μg/kgとする。

  • 7.

    用法及び用量に関連する注意(抜粋)

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 7.5

      本剤投与開始時並びに用量調節時には、週1回を目安に血球数を測定すること。用量が維持されている場合でも、4週に1回を目安に血球数を測定すること。

    • 7.6

      本剤の投与量を調節する場合には、通常、1回5μg/kgずつ調節すること。

    • 7.7

      同一用量を4週間連続投与しても血小板数の増加(目安として、輸血非依存下で、血小板数が本剤投与開始前から20,000/μL以上増加、又は血小板数が10,000/μL以上で本剤投与開始から100%以上増加)が認められない場合には、増量を考慮すること。

    • 7.8

      本剤は下表を参照の上、治療上必要最小限の用量で使用すること。

      血小板数 調節方法
      200,000/μL~400,000/μL 減量する。
      400,000/μL超 休薬する。休薬後、血小板数が200,000/μLまで減少した場合には原則として休薬前の投与量より減量し投与を再開する。なお、休薬前の投与量が5μg/kg以下のときは、血小板数が50,000/μLまで減少した場合に休薬前と同じ投与量で投与を再開してもよい。
    • 7.9

      3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で、血小板数が50,000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン濃度が10g/dLを超える、かつ好中球数が1,000 /μLを超える)が8週間以上持続した場合には、減量すること。減量後の投与量で4週間3血球系統の改善を維持した場合には、更に減量し、以降4週ごとに減量を考慮すること(投与量が5μg/kg以下の場合には休薬を考慮すること)。減量後に3血球系統のいずれかに悪化が認められた場合には、増量を考慮すること(休薬中であった場合には、休薬前の投与量で再開してもよい)。

    • 7.10

      最高投与量として週1回20μg/kgを8週間連続投与しても、3血球系統のうちいずれの改善も認められない場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

  • 9.

    特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

    • 9.8

      高齢者

      患者の状態を観察しながら、慎重に投与を行うこと。一般に生理機能(肝機能、腎機能、心機能等)が低下していることが多く、また、合併症を併発又は他の薬剤を使用している可能性が高い。

〔有効性〕

1)Week 27時点に血液学的反応を示した被験者の割合(FAS)(主要評価項目)(検証的解析結果)

Week 27時点に血液学的反応を示した被験者の割合は、被験者全体で26/31例(83.9%、95%CI; 66.3、94.5)でした。血液学的反応が認められた被験者の割合の95%CIの下限値は66.3%であり、あらかじめ設定した閾値割合である15%を上回ったことから、ロミプレート®のAA患者に対する有効性が示されました。

2)Week 27時点に血液学的反応を示した被験者の割合(FAS)(主要評価項目)、Week 53時点に血液学的反応及びWeek 27、53時点に3血球系反応を示した被験者の割合(FAS)(副次評価項目)

Week 53時点に血液学的反応を示した被験者の割合は80.6%(95%CI; 62.5、92.5)でした。3血球系反応を示した被験者の割合はWeek 27時点では31例中8例(25.8%)、Week 53時点では31例中12例(38.7%)でした。

3血球系反応
血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3の全ての判定基準を満たした場合

血液学的反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のいずれかが判定基準を満たした場合)

評価指標 定義
*1 血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
・初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者では、8週間連続して血小板輸血を未実施
*2 赤血球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインのHb濃度が9.0g/dL未満の被験者で、Hb濃度が赤血球輸血なしで1.5g/dL以上上昇
・ロミプレート®初回投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施していた被験者で、8週間連続した期間に累積で輸血量が800mL以上減少
*3 好中球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインの好中球数が500/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより100%以上増加
・ベースラインの好中球数が1,000/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより500/μL超増加

Week 27時点に血液学的反応を示した被験者(FAS)(主要評価項目のサブグループ解析)

層別解析を行ったすべてのサブグループで、Week27時点に血液学的反応を示した被験者の割合の95%CIの下限値は、いずれもあらかじめ設定した閾値割合である15%を上回りました。

サブグループのWeek 27時点に
血液学的反応を示した被験者(FAS)
血液学的反応
例(n)
血液学的反応
を示した被験者割合、95%CI
年齢(歳) <65 (n=28) 23 82.1% 63.1、93.9
≧65 (n=3) 3 3例/3例
性別 男性 (n=9) 8 8例/9例
女性 (n=22) 18 81.8% 59.7、94.8
国別 日本人 (n=24) 19 79.2% 57.8、92.9
韓国人 (n=7) 7 7例/7例
ベースライン時の血小板数(/μL) <15,000 (n=17) 15 88.2% 63.6、98.5
≧15,000 (n=14) 11 78.6% 49.2、95.3
AA重症度 ≦stage 3 (n=18) 17 94.4% 72.7、99.9
≧stage 4 (n=13) 9 69.2% 38.6、90.9
ATG治療歴の有無 あり (n=22) 17 77.3% 54.6、92.2
なし (n=9) 9 9例/9例
タンパク同化ステロイド治療歴の有無 あり (n=21) 19 90.5% 69.6、98.8
なし (n=10) 7 70.0% 34.8、93.3
Day 1時点にCsA及び/又は
タンパク同化ステロイド投与の有無
あり (n=20) 16 80.0% 56.3、94.3
なし (n=11) 10 90.9% 58.7、99.8

†:10例未満の項目については、%表示をしていない

  • 9.

    特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

    • 9.8

      高齢者

      患者の状態を観察しながら、慎重に投与を行うこと。一般に生理機能(肝機能、腎機能、心機能等)が低下していることが多く、また、合併症を併発又は他の薬剤を使用している可能性が高い。

3)投与開始から血液学的反応を示すまでの期間※1(FAS)(副次評価項目)

投与開始から血液学的反応を示すまでの期間※1をKaplan-Meier法により算出したところ、被験者全体の中央値(95%CI)は37日(36.0、44.0)でした。

※1:
投与開始から血液学的反応を示すまでの期間は、Day1から血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のいずれかを示すまでの期間と定義した。

データカットオフ時点又は中止時点までに血液学的反応を示さなかった被験者は、中止又はWeek 53のうちいずれか早い日で打切りとした。

4)初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施していた被験者での血小板輸血からの
離脱又は血小板輸血量の減少を示した被験者の割合(副次評価項目)

初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施していた被験者は、被験者全体で15/31例でした。

このうち、Week 27及びWeek 53までに、血小板輸血からの離脱又は血小板輸血量の減少を示した被験者の割合は、12/15例(80.0%、95%CI; 51.9、95.7)でした。また、Week 27及びWeek 53までに新たに血小板輸血からの離脱又は血小板輸血量の減少を示した被験者は認められませんでした。

5)Week 27、53時点に各血球の血液学的反応を示した被験者数の割合(FAS)(副次評価項目)

Week 27時点に血小板反応*1を示した被験者は20例であり、割合は64.5%(95%CI; 45.4、80.8)、赤血球反応*2を示した被験者は23例で、割合は74.2%(95%CI; 55.4、88.1)、好中球反応*3を示した被験者は12例で、割合は38.7%(95%CI; 21.8、57.8)でした。

Week 9時点に各血球の血液学的反応を示した被験者数の割合(照会事項回答により評価された項目)

Week 9時点で各血球の血液学的反応を示した被験者の数、割合(%)は血小板反応*118例(58.1%)、赤血球反応*210例(32.3%)、好中球反応*314例(45.2%)でした。

血液学的反応(血小板反応*1、赤血球反応*2、好中球反応*3のいずれかが判定基準を満たした場合)

評価指標 定義
*1 血小板反応 以下のいずれかに該当するとき
・血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
・血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
・初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者では、8週間連続して血小板輸血を未実施
*2 赤血球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインのHb濃度が9.0g/dL未満の被験者で、Hb濃度が赤血球輸血なしで1.5g/dL以上上昇
・ロミプレート®初回投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施していた被験者で、8週間連続した期間に累積で輸血量が800mL以上減少
*3 好中球反応 以下のいずれかに該当するとき
・ベースラインの好中球数が500/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより100%以上増加
・ベースラインの好中球数が1,000/μL未満の被験者で、好中球数がベースラインより500/μL超増加

血小板輸血からの離脱

評価指標 定義
†血小板輸血からの離脱 ロミプレート®投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者において、8週以上連続して血小板輸血を実施しなかったとき
[参考情報]

初回投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施していた被験者での赤血球輸血からの離脱又は赤血球輸血量の減少を示した被験者の割合(その他の評価項目)

初回投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施していた被験者は、被験者全体で20/31例でした。このうち、Week 27及びWeek 53までに、赤血球輸血から離脱又は赤血球輸血量の減少を示した被験者の割合は、18/20例(90.0%、95% CI; 68.3、98.8)でした。

赤血球輸血からの離脱

評価指標 定義
†赤血球輸血からの離脱 ロミプレート®投与前8週間に前治療として赤血球輸血を実施した被験者において、8週以上連続して赤血球輸血を実施しなかったとき

6)血小板数、Hb濃度及び好中球数の推移(FAS)(その他の評価項目)

血小板数はベースライン値が13,900±5,900/μLに対し、最大で53,100±44,200/μL(Week 48、ベースラインから307.31%増大)まで上昇しました。

●血小板輸血後7日以内に得られた血小板数の測定結果は欠測と取り扱う。
*Week53までの投与中止例を含む最終評価時点の測定値平均

Hb濃度はベースライン値が7.54±1.92g/dLに対し、最大で11.56±2.20g/dL(Week 49、ベースラインから66.29%増大)まで上昇しました。

●赤血球輸血後28日以内に得られたHb濃度の測定結果は欠測と取り扱う。
*Week53までの投与中止例を含む最終評価時点の測定値平均

好中球数はベースライン値が953.5±511.1/μLに対し、最大で1,992.7±1,184.3/μL(Week 49、ベースラインから155.28%増大)まで上昇しました。

●G-CSF投与後7日以内に得られた好中球数の測定結果は欠測と取り扱う。
*Week53までの投与中止例を含む最終評価時点の測定値平均

〔安全性〕

副作用発現状況

全体で、ロミプレート®の投与を受けた31例中17例(54.8%)に副作用が発現しました。

副作用は筋痙縮、頭痛が最も多く4例(12.9%)に発現し、次いで、アラニンアミノトランスフェラーゼ、フィブリンDダイマー増加、倦怠感、四肢痛が各2例(6.5%)に発現しました。そのうち、Grade3の副作用として肝機能異常、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加が各1例に発現しました。また、出血関連の副作用としてはフィブリンDダイマー増加が2例(6.5%)、皮下血腫が1例(3.2%)に発現しました。いずれも重症度はGrade2以下でした。なお、本試験では中止又は死亡に至った副作用は発現しませんでした。

副作用発現状況(安全性解析対象集団)

症例数 日本人(n=24 ) 韓国人(n=7) 全体(n=31 )
分類 副作用名 発現例数(%) 合計(%)
全体 16(66.7) 1(14.3) 17(54.8)
胃腸障害 3(12.5) 0 3(9.7)
上腹部痛 1(4.2) 0 1(3.2)
下痢 1(4.2) 0 1(3.2)
胃炎 1(4.2) 0 1(3.2)
一般・全身障害および投与部位の状態 5(20.8) 0 5(16.1)
倦怠感 2(8.3) 0 2(6.5)
悪寒 1(4.2) 0 1(3.2)
異常感 1(4.2) 0 1(3.2)
注射部位疼痛 1(4.2) 0 1(3.2)
肝胆道系障害 1(4.2) 0 1(3.2)
肝機能異常 1(4.2) 0 1(3.2)
感染症および寄生虫症 1(4.2) 0 1(3.2)
上咽頭炎 1(4.2) 0 1(3.2)
傷害、中毒および処置合併症 1(4.2) 0 1(3.2)
皮下血腫 1(4.2) 0 1(3.2)
臨床検査 5(20.8) 1(14.3) 6(19.4)
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 2(8.3) 0 2(6.5)
フィブリン D ダイマー増加 2(8.3) 0 2(6.5)
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1(4.2) 0 1(3.2)
血小板数増加 0 1(14.3) 1(3.2)
代謝および栄養障害 1(4.2) 0 1(3.2)
高尿酸血症 1(4.2) 0 1(3.2)
筋骨格系および結合組織障害 5(20.8) 0 5(16.1)
筋痙縮 4(16.7) 0 4(12.9)
四肢痛 2(8.3) 0 2(6.5)
関節痛 1(4.2) 0 1(3.2)
頚部痛 1(4.2) 0 1(3.2)
神経系障害 6(25.0) 0 6(19.4)
頭痛 4(16.7) 0 4(12.9)
浮動性めまい 1(4.2) 0 1(3.2)
頭部不快感 1(4.2) 0 1(3.2)
腎および尿路障害 2(8.3) 0 2(6.5)
夜間頻尿 1(4.2) 0 1(3.2)
腎機能障害 1(4.2) 0 1(3.2)
呼吸器、胸郭および縦隔障害 1(4.2) 0 1(3.2)
口腔咽頭痛 1(4.2) 0 1(3.2)

副作用については、MedDRA/J ver.20.1 基本語(PT)を使用して集計した。また、1症例で同一副作用(PT)が複数ある場合は、1例として集計した。

免疫原性

抗ロミプロスチム抗体については、1例で投与前及び投与後の複数時点で抗ロミプロスチム抗体が認められましたが、中和抗体は陰性でした。抗TPO抗体については、1例で投与後の1時点で抗TPO抗体が認められましたが、中和抗体は陰性でした。

レチクリンGradeの変化

レチクリンGradeについて、2例でベースラインでのGradeが0であったのに対し、Week 53時点で1に上昇しました。本試験では、いずれも治験責任医師等により臨床的意義のない上昇と判断されました。

急性骨髄性白血病(AML)又は骨髄異形成症候群(MDS)への移行

カットオフ時点(2018年6月5日時点)では、AML又はMDSへの移行が確認された被験者は認められませんでした。

骨髄の細胞型(染色体異常)

染色体検査の結果、2例でロミプレート®投与後に染色体異常が認められました。1例は、Week 27時点でG-バンド分染法により染色体異常が認められ、分裂細胞9細胞中、7染色体増加(3、4、14、16、17、19、21番染色体の増加)が1細胞に検出されました。当該被験者は試験を継続しWeek 53時点では染色体異常が認められませんでした。また、他の1例は血小板反応が得られなかったためWeek 16で試験を中止し、その後の検査で染色体異常が認められました。G-バンド分染法の結果、分裂細胞20細胞中、7番染色体の欠失が4細胞に、7番染色体の欠失及び5番染色体長腕(位置不明)の欠失が1細胞に検出されました。また、蛍光in situハイブリダイゼーション法の結果、7番染色体異常(モノソミー7)が50%の細胞で検出されました。いずれの検査でもベースラインでは染色体異常は認められませんでした(G-バンド分染法:分裂細胞3細胞中染色体異常細胞なし。蛍光in situハイブリダイゼーション法:7番染色体異常細胞0%)。その他に骨髄検査で異常は認められませんでした。

*血小板反応  
以下のいずれかに該当するとき
  • 血小板数がベースラインより20,000/μL以上増加
  • 血小板数が10,000/μL以上で、ベースラインから100%以上増加
  • 初回投与前8週間に前治療として血小板輸血を実施した被験者では、8週間連続して血小板輸血を未実施

【参 考】AAにおける染色体異常について

  • 細胞形態に異常を認めない典型的な再生不良性貧血であっても全体の4〜11%に染色体異常が認められる。

  • 頻度の高い染色体異常は8トリソミー、7モノソミー、del(13q)、6番染色体の異常などである。

主任研究者 荒井俊也:再生不良性貧血診療の参照ガイド2018年改訂2018:8. 検査所見 3)染色体分析より抜粋

  • 8.

    重要な基本的注意(抜粋)

    〈効能共通〉

    • 8.3

      本剤を含むトロンボポエチン受容体作動薬には、骨髄のレチクリン線維の形成及び線維化を進行させる可能性があるので、本剤の投与開始前には、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を行い、全ての血球系の形態異常の有無を十分観察すること。また、本剤投与中は、末梢血液像(末梢血塗抹標本)、全血算(赤血球、白血球及び血小板)及び網状赤血球数の検査を4週に1回を目安に実施し、全ての血球系の形態異常及び血球減少の存否を観察すること。[11.1.2参照]

    • 8.5

      本剤に対する反応性の低下が認められた場合、又は血小板数の維持が困難になった場合は、原因(本剤に対する中和抗体の産生、又は骨髄線維症等の可能性)の究明に努めること。

    • 8.6

      トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群等の造血器腫瘍を進行させる可能性がある。

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 8.7

      再生不良性貧血患者の一部では経過観察中に骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病に移行することが知られており、既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験においても、本剤との因果関係は明らかでないものの、本剤投与後に染色体異常が認められた例が報告されている。本剤投与中は、定期的に白血球分画を含む全血算及び末梢血塗抹標本検査を行い、幼若細胞や形態学的異常の発現を確認し、血球減少の有無も確認すること。これらの異常が認められた場合には、骨髄検査(染色体異常の評価を含む)の実施を考慮し、本剤の投与継続の可否を判断すること。

  • 11.

    副作用(抜粋)

    • 11.1

      重大な副作用

    • 11.1.2

      骨髄レチクリン増生(1.7%)

      骨髄レチクリン増生が認められることがあり、骨髄線維化があらわれる可能性がある。血球系の形態異常又は血球減少を認めた場合は、本剤の投与を中止すること。
      また、線維化状態の確認のため骨髄生検・特殊染色等の実施を考慮すること。[8.3参照]

  • 15.

    その他の注意

    • 15.1

      臨床使用に基づく情報

    • 15.1.1

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、291例中2例(0.7%)に、本剤に対する中和抗体が認められたが、その後の追跡調査ではいずれの症例も中和抗体は認められていない。なお、国内臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。

    • 15.1.2

      慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、造血器腫瘍の発現が認められた。骨髄異形成症候群患者注)では、疾患の進行に伴い急性骨髄性白血病へ移行することが知られている。骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床試験において、一過性の芽球の増加と、急性骨髄性白血病への移行が認められたとの報告がある4)

      注)骨髄異形成症候群患者への投与は、国内外において承認外である。

1)承認時評価資料 海外第Ⅱ相試験
2)承認時評価資料 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験
3)再生不良性貧血診療の参照ガイド(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業 特発性造血障害に関する調査研究班)
4)米国添付文書

KKC-2020-00452-2
2020年8月作成

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