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ロミプレート®皮下注250μg調製用 製品紹介

ロミプレート®皮下注250μg調製用

2.【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

薬効薬理

(1)作用機序

2)Kuter DJ. Blood. 109: 4607-4616, 2007( 本研究は、協和キリン株式会社より予備データ及び情報提供を受け実施された)

●ロミプロスチムはトロンボポエチン受容体(TPO-R)に結合し、巨核球の増殖と分化を刺激して血小板を増加させました。
(1)TPO-R及び血小板に対する結合性(in vitro5)

BIAcore®を用いた結合性試験において、ロミプロスチムは、ヒト及びマウス由来TPO-Rに結合しました(解離定数KD:ヒト14nmol/L、マウス3.5nmol/L)。

また、血小板(ヒト、ラット及びサル由来)を用いた結合性試験において、ロミプロスチムは添加量を増量することにより、血小板に対するTPOの結合を競合的に置換しました。

以上より、ロミプロスチムは前出の複数の動物種由来のTPO-Rに対し結合能を有することが示されました。

*:表面プラズモン共鳴解析装置

方法:
ヒトより採取した血小板を125I標識TPO 、及び非標識のロミプロスチム又はTPO存在下に培養し、ヒト血小板における125I標識TPOの結合率を求めた。
結果:
ロミプロスチムは添加量を増量することによりTPOと競合的に置換した。
(2)巨核球前駆細胞(MK-CFC)コロニー形成に対する作用(in vitro5)

ヒト末梢血由来のCD34陽性細胞にロミプロスチムを添加することにより、MK-CFCコロニー形成を濃度依存的に促進しました。

ロミプロスチムはTPOと同様に巨核球前駆細胞を増殖させることにより、血小板数を増加させるものと考えられました。

方法:
ヒト末梢血由来CD 34陽性細胞をSCF、IL-3 、IL-6(いずれも100ng/mL)及び1〜1,000ng/mLのロミプロスチム又はMGDF(巨核球増殖成長因子)を添加した無血清半固形培地中で、37°Cにて14日間培養後、MK-CFC由来コロニー数を測定した。
結果:
ヒトMK-CFC由来コロニー数は、ロミプロスチム及びMGDFに対し濃度依存的に増加した。

(2)非臨床試験

1)血小板増加及び赤血球増加作用
(1)血小板数の増加作用(マウス、アカゲザル、カニクイザル)5)

マウスにおける血小板増加作用

正常マウスに、ロミプロスチム0(媒体)、10〜300μg/kgを単回皮下又は静脈内投与し、血小板数を測定しました。その結果、ロミプロスチムは正常マウスに対し血小板増加作用を示しました。また、血小板数の最大値の用量依存的な増加や同一用量における血小板数の推移は皮下及び静脈内投与ともにほぼ同様に作用していることが示されました。

アカゲザル、カニクイザルにおける血小板増加作用

アカゲザル、カニクイザルにロミプロスチム1mg/kgを単回皮下投与し、血小板数を測定しました。

投与後10日に最大となり、カニクイザルでは投与後20日、アカゲザルでは投与後16日に投与前値に回復しました。

投与前後の血小板数の推移(カニクイザル、アカゲザル)

カニクイザル アカゲザル
血小板数(×103/mm3 血小板数(×103/mm3
投与前 467±21 479±21
投与後2日 479±46 394±59
投与後4日 570±33 522±27
投与後6日 814±101 829±46
投与後8日 900±202 842±240
投与後10日 935±153 849±63
投与後13日 832±152 696±44
投与後16日 640±121 479±30
投与後20日 390±19 400±64

平均値±標準偏差、n=3

(2)血小板数の増加作用(ITPモデルマウス)5)

血小板に対する自己抗体の産生から血小板破壊が起こり血小板減少を呈するW/BF1系雄性マウスをITPモデルマウスとしました。

ITPモデルマウスで正常域を下回る血小板減少を発症したマウスに対し脾摘を施行しました。それぞれのマウスを[1]脾摘応答個体(脾摘後、血小板が正常域に一時回復後、血小板減少を再発した個体)と[2]脾摘不応個体(脾摘後、血小板が正常域に回復しない個体)に分け、ロミプロスチムを反復皮下投与し血小板数を測定しました。

ロミプロスチムを投与した脾摘応答個体は下図のように投与期間を通して血小板数を正常域下限以上に維持しました。また脾摘不応答個体も同様にロミプロスチムの投与により血小板数を正常域下限以上に維持しました。

この結果より、ロミプロスチムは、脾摘に対する応答性によらず、ITPモデルマウスに対し血小板増加作用を示しました。

(3)血小板数および赤血球数の増加作用(マウス)6)

化学療法剤/放射線により多系統の骨髄不全を惹起した骨髄抑制マウスへロミプロスチムを皮下投与することにより、血小板数及び赤血球数の減少に対して改善作用を示しました。

  • 4.

    効能又は効果

    慢性特発性血小板減少性紫斑病

    既存治療で効果不十分な再生不良性貧血

  • 5.

    効能又は効果に関連する注意

    〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

    • 5.1

      他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。

    • 5.2

      血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。

    〈既存治療で効果不十分な再生不良性貧血〉

    • 5.3

      「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、最新の再生不良性貧血診療の参照ガイドを参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること9) 。[17.1.4参照]

[参考情報]

(1)他の受容体に対する結合プロファイルへの影響(in vitro5)

63種類の受容体及びイオンチャネルに対する結合性試験において、0.2及び2.0μmol/Lのロミプロスチムは、いずれの受容体及びイオンチャネルとの結合に対しても50%以上の阻害作用を示しませんでした。

BIAcore®を用いた一回膜貫通型タイプⅠサイトカイン受容体に対する結合性試験において、ロミプロスチムは、TPO-Rに対し結合能を示しましたが、エリスロポエチン受容体、顆粒球コロニー刺激因子受容体、成長ホルモン受容体及びプロラクチン受容体(すべてヒト由来)に対し結合能を示しませんでした。

[参考情報]

(2)TPO-Rを発現する腫瘍細胞株への影響(in vitro7)

ロミプロスチムの固形腫瘍に対する増殖刺激の有無を明らかにする目的で、これまでにRT-PCR法によりTPO-RのmRNAの発現が検出されている唯一の固形腫瘍細胞株であるHep3B(ヒト肝臓がん由来)に対する増殖活性を検討しました。

Hep3B細胞においてロミプロスチム及びTPOによる増殖活性は認められませんでした。

[参考情報]

(3)血小板の機能(血小板凝集試験)及びシグナル伝達試験への影響(in vitro5),8)

TPO-R及びJAK2のチロシンリン酸化がTPO-R下流のシグナル伝達において中心的な役割を担うことが報告されている8)ことから、ロミプロスチムは、TPOと同様に、ヒトを含む複数の動物種由来のTPO-Rを介して、下流にシグナルを伝達することが考えられました。

1)押味和夫編 : カラーテキスト血液病学P20, 中外医学社, 2007
2)Kuter DJ. Blood. 109: 4607-4616, 2007(本研究は、協和キリン株式会社より予備データ及び情報提供を受け実施された。)
3)Chanprasert S, et al. Cell Signal. 18: 1212-1218, 2006
4)Nurden AT, et al. Lancet. 373: 1562-1569, 2009
5)承認時評価資料 薬効薬理 非臨床試験
6)McElroy PL, et al. Exp Hematol. 43: 479-487, 2015
7)Columbyova L, et al. Cancer Res. 55: 3509-3512, 1995
8)Kaushansky K, et al. Oncogene. 21: 3359-3367, 2002
9)再生不良性貧血診療の参照ガイド(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業 特発性造血障害に関する調査研究班)

KKC-2020-00452-2
2020年8月作成

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