KYOWA KIRIN

このサイトは、日本国内の医療関係者(医師、薬剤師、看護師、技師・技士等)を対象に、弊社が販売する医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。
このサイトのご利用に際しては、協和キリンメディカルサイトのご利用条件が適用されます。

ロミプレート®皮下注250μg調製用 製品紹介

ロミプレート®皮下注250μg調製用

2.【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

安全性薬理試験及び毒性試験

(1)安全性薬理試験1)

1)心血管系に対する影響(カニクイザル)

カニクイザルに、ロミプロスチム500、1,000及び5,000μg/kgを単回静脈内投与したところ、血圧、心拍数及び体温に対する影響は観察されませんでした。

また、心電図検査において、心電図波形、心調律及び心電図パラメータは、いずれも正常範囲内でした。

2)中枢神経系に対する影響(ラット)

ラットに、ロミプロスチム10、30及び100μg/kgを単回皮下投与したところ、一般状態及び行動変化、体温、機能観察総合評価法、自発運動量に対する影響は観察されませんでした。

3)呼吸に対する影響(カニクイザル)

カニクイザルに、ロミプロスチム500、1,000及び5,000μg/kgを反復皮下投与したところ、血液ガス及び呼吸数に対する影響は観察されませんでした。

(2)毒性試験2)

1)単回投与毒性試験(ラット、カニクイザル)

雌雄ラット(投与開始時8~9週齢)にロミプロスチム0(媒体)、100、300及び1,000μg/kgを単回皮下投与しました。結果、投与に関連した死亡は認められず、血液学的検査において、薬理作用である血小板数の高値がすべてのロミプロスチム投与群において第9日目で認められ、第16日には媒体群の値と同様の値にまで回復しました。また、血小板増加作用に関連すると考えられる赤血球パラメータの変化(赤血球数、ヘモグロビン及びヘマトクリットの低値、平均赤血球容積及び平均赤血球血色素量の高値)が、雌では100μg/kg以上、雄では300μg/kg以上がロミプロスチム投与群で認められました。これらの変化は第16日では回復傾向を示しており、第16日における網赤血球の高値又は高値傾向並びに病理検査において認められた脾臓の器官重量増加及び髄外造血の亢進像はこの回復性の変化を裏付けるものと考えられました。また白血球系パラメータの変化が1,000μg/kg群では認められましたが、その変化の程度は軽微なものでした。血液生化学的検査において、ロミプロスチム投与群の第9日で無機リン、カリウム、γ-GTP及びASTの高値が認められ、第16日は回復性を示しました。

雄性カニクイザル(2~3歳齢)にロミプロスチム単回静脈内投与時、最高用量の5,000μg/kgにおいても死亡は認められず、一般状態及び体重にロミプロスチム投与による影響は認められませんでした。

以上の結果から、ロミプロスチムのラットにおける単回皮下投与による致死量は1,000μg/kgを上回り、カニクイザルの単回静脈内投与による致死量は5,000μg/kgを上回ると考えられました。

2)反復投与毒性試験(ラット、アカゲザル、カニクイザル)

すべての動物種においてロミプロスチムの投与により血小板数の増加が認められました。また、血小板増加作用に関連すると考えられる赤血球系パラメータの変化、脾臓重量の高値と脾臓における髄外造血、骨髄における巨核球増加が認められました。

ロミプロスチム結合抗体及びロミプロスチム中和抗体の産生が全ての動物種で認められました。また、ラットの4週間反復投与試験ではロミプロスチム中和抗体が産生された動物で薬効の減弱が認められました。TPO結合抗体の産生がカニクイザル26週間反復投与試験で1匹に認められましたが、TPOに対する中和活性は確認されませんでした。

(1)4週間反復投与(ラット)

ラットにロミプロスチム0(媒体)、10、30及び100μg/kgを週3回4週間反復皮下投与、又は100μg/kgを週3回4週間反復静脈内投与しました。結果、認められた所見及びそれらが発現した最低用量を以下に一覧で示します。なお、ロミプロスチム投与後の4週間回復期間終了時には、脾臓重量の高値を除き回復しました。

ラットの反復投与毒性試験で認められた所見及びそれらが発現した最低用量

検査項目 所見
死亡 10 30
体重 増加抑制 10
血液学的検査 RBC低値、Lym高値、Eos高値 100 30
Hb低値、Ht低値、PLT高値、MCHC高値、MPV高値 10 10
MCV低値、WBC高値、Neu高値、Mono高値 30 30
Ret低値 100
血小板凝集 コラーゲン刺激下で亢進 10 30
ADP刺激下で亢進 10 10
凝固因子 Fib高値 100 100
血液化学的検査 IP高値 10
K高値 10 10
器官重量 脾臓:高値 30 30
剖検 脾臓:大型化 100 100
病理組織学的検査 脾臓:巨核球過形成
肝臓:巨核球浸潤、血管内好酸性物質増加
心臓:血管内好酸性物質増加
大腿骨:骨髄線維化
投与部位:皮下織慢性炎症
30 10
脾臓:リンパ球減少
肝臓:髄外造血
肺:巨核球浸潤
大腿骨:過形成骨症
30 30
脾臓:髄外造血亢進
胸骨:過形成骨症
100 100
肺:血管内好酸性物質増加
大腿骨骨髄:巨核球過形成
胸骨骨髄:巨核球過形成
10 10
腎臓:血管内好酸性物質増加
膵臓:血管内好酸性物質増加
100Ⅳ
胸骨骨髄:骨髄線維化 30 100SC
投与部位(皮下):真皮慢性炎症 10 0
投与部位(皮下):筋層慢性炎症 30 0
投与部位(皮下):筋線維再生像 100SC 30
投与部位(静脈内投与):真皮慢性炎症 100Ⅳ

*:数値は投与量(μg/kg)、--:所見なし

100μg/kg群の場合、皮下投与群でのみ認められた場合は100SC、静脈内投与群のみで認められた場合は100Ⅳと記載

(2)4週間反復投与(アカゲザル)

雌雄のアカゲザル(試験開始時2~7歳齢)にロミプロスチムを0(媒体)、500、1,000及び5,000μg/kgを週3回4週間反復皮下投与、又は5,000μg/kgを週3回4週間反復静脈内投与しました。結果、認められた所見及びそれらが発現した最低用量を以下に一覧で示します。なお、ロミプロスチム投与後の4週間回復期間終了時には、骨髄における巨核球過形成及び投与部位の変化を除き回復しました。

アカゲザルの反復投与毒性試験で認められた所見及びそれらが発現した最低用量

検査項目 所見
血液学的検査 Ht低値、PLT高値、MPV低値 500#
RBC低値、Hb低値、MCHC増加 5,000#
MCH増加、Ret低値 5,000Ⅳ#
血小板凝集 コラーゲン刺激下で亢進 500#
凝固因子 Fib高値 5,000Ⅳ#
血球形態 大型血小板出現頻度亢進 500 500
有核赤血球出現 500 1000
血液化学的検査 LDH高値 5,000#
器官重量 脾臓:高値 5,000#
胸腺:低値 5,000Ⅳ#
病理組織学的検査 大腿骨骨髄:巨核球過形成
胸骨骨髄:巨核球過形成
肋骨骨髄:巨核球過形成
投与部位(皮下):血管周囲単核性細胞浸潤
500 500
投与部位(皮下):出血、好酸球浸潤 1,000 500
投与部位(皮下):筋線維変性 500 5,000SC
胸骨骨髄:赤血球系細胞低形成
肋骨骨髄:赤血球系細胞低形成
5,000Ⅳ 5,000
大腿骨骨髄:赤血球系細胞低形成 5,000Ⅳ 5,000SC

*:数値は投与量(μg/kg)

#:雌雄合算して評価

5,000μg/kg群の場合、皮下投与群でのみ認められた場合は5,000SC、静脈内投与群のみで認められた場合は5,000Ⅳと記載

(3)4週間反復投与(雌性カニクイザル、雌性アカゲザル)

雌性のカニクイザル(試験開始時4~5歳齢)及びアカゲザル(試験開始時4~8歳齢)を用いて、ロミプロスチムを週3回4週間皮下投与しました。ロミプロスチムの用量は、カニクイザルには0(媒体)、100、300、500及び5,000μg/kgを投与し、アカゲザルには0(媒体)及び5,000μg/kgを投与しました。結果、認められた所見及びそれらが発現した最低用量を以下に一覧で示します。なお、ロミプロスチム投与後の4週間回復期間終了時には、投与部位における単核細胞浸潤を除き回復しました。

雌性カニクイザル及び雌性アカゲザルの反復投与毒性試験で認められた所見及びそれらが発現した最低用量

検査項目 所見 カニクイザル アカゲザル
血液学的検査 PLT高値 100 5,000
Ret高値 500 5,000
MPV低値、WBC高値、Lym高値 5,000 5,000
RBC低値、Hb低値、Ht低値、Mono高値 5,000
凝固 PT延長 5,000 5,000
APTT延長 5,000
血液化学的検査 LDH高値 5,000 5,000
CPK高値、ALB高値、A/G高値 5,000
尿検査 β2-m高値 5,000 5,000
NAG高値 5,000
ホルモン測定 プロゲステロン高値、E2高値傾向 5,000
骨髄検査 骨髄細胞数減少 500 5,000
器官重量 脾臓:高値 5,000
剖検 卵巣:大きさの左右不均等 100
病理組織学的検査 投与部位:出血 0 0
投与部位:炎症性細胞浸潤 0 5,000
子宮:内膜髄外造血 100 0
胸骨骨髄:巨核球過形成
投与部位:単核細胞浸潤
100 5,000
脾臓:赤脾髄好酸性物質 300 5,000
肝臓:巨核球浸潤、好中球浸潤 5,000
脾臓:髄外造血
胸骨骨髄:赤血球形成亢進
5,000
肺:巨核球浸潤、血管内好酸性物質増加
大腿骨骨髄:巨核球過形成
顎下リンパ節:洞内髄外造血亢進
5,000 5,000

*:数値は投与量(μg/kg)、--:所見なし

(4)13及び26週間反復皮下投与毒性試験(カニクイザル)

雌雄のカニクイザル(投与開始時2.5~6.0歳齢)にロミプロスチムを0(媒体)、500、1,000及び5,000μg/kgの用量で週1回13及び26週間皮下投与しました。結果、認められた所見及びそれらが発現した最低用量を以下に一覧で示します。なお、ロミプロスチム投与後の8週間回復期間終了時には、投与部位における血管周囲単核細胞浸潤を除き回復しました。

カニクイザルの反復投与毒性試験で認められた所見及びそれらが発現した最低用量

検査項目 所見
血液学的検査 MPV低値 500
PLT高値 500 500
WBC高値、Lym高値 1,000
血球形態 血小板サイズの多様化 1,000 0
塊状血小板 500 500
大型血小板出現頻度亢進 500 1,000
巨大血小板 1,000 500
器官重量 脾臓:高値 1,000
病理組織学的検査 投与部位:炎症性細胞浸潤 500 0
投与部位:血管周囲単核細胞浸潤 500 500
投与部位:出血 1,000 0
胸骨骨髄:巨核球過形成 1,000 1,000
顎下リンパ節:洞内巨核球浸潤 1,000 5,000
大腿骨骨髄:巨核球過形成 5,000 5,000

*:数値は投与量(μg/kg)、--:所見なし

3)遺伝毒性及びがん原性試験

ロミプロスチムはバイオ医薬品であるため、通常の遺伝毒性試験及びがん原性試験は実施されていません。

なお、ロミプロスチムはアミノ酸のみで構成されており、有機性結合分子や非タンパク成分を含んでいません。

したがって、ロミプロスチムがDNA及び染色体構成成分に対して直接作用する可能性はないと考えられます。

4)生殖発生毒性試験(ラット、マウス)
(1)受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(ラット)

ラットにロミプロスチムを週3回の頻度で0(媒体)、10、30及び100μg/kg/回皮下投与し、雄動物では、交配4週前より投与を開始し、剖検前まで投与を継続、雌動物では、交配2週前より投与を開始し、剖検前(妊娠14〜16日)まで投与を継続したところ、いずれのロミプロスチム投与群においても、交尾率及び妊娠率は媒体群と差は認められず、着床前胚損失率、着床後胚損失率及び生存胎児数にロミプロスチム投与の影響は認められませんでした。

(2)胚・胎児発生に関する試験(ラット、マウス)

ラットに10、30、60及び100μg/kgを妊娠7〜19日の期間に隔日皮下投与したところ、胎児移行することが示されました。また、母動物及び胎児の血小板数の高値が認められましたが、それ以外に母動物及び胎児に影響は認められませんでした。

マウスに3、10、30及び100μg/kgを妊娠6〜15日の期間に週3回の頻度で皮下投与したところ、着床後胚損失率の増加及び母動物の体重増加抑制が認められました。

(3)出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験(ラット)

ラットに、10、30及び100μg/kgを妊娠6日〜授乳20又は21日の期間に隔日で皮下投与したところ、母動物で妊娠期間のわずかな延長が認められました。また新生児では、出生前後の死亡率の増加が100μg/kg群で認められました。

5)局所刺激性試験

局所刺激性試験は実施しませんでした。

6)その他の毒性試験
(1)抗原性又は免疫原性試験(マウス)

ロミプロスチムを単回皮下投与したマウスでは、ロミプロスチム結合抗体の産生は投与後1〜2週で認められ、産生された抗体は主にトロンボポエチン様ペプチド(TMP)に結合するものでした。

また、ロミプロスチム結合抗体が産生されても、高用量の反復投与では血小板の増加に影響は認められませんでした。一方、低用量投与では血小板の増加が減弱しました。以上よりロミプロスチムによる抗体産生が薬理作用を減弱させることが明らかとなりましたが、血小板減少に至ったマウスは認められず、内因性トロンボポエチンに対する中和抗体は産生されないと考えられました。

(2)組織交差反応性試験(in vitro;ヒト、カニクイザル)

ヒト及びカニクイザル組織及びヒト巨核球由来細胞株を用いて、評価用免疫組織化学法の条件検討のための予備試験を実施したところ、ヒト組織(骨髄、末梢血、バッフィーコート、脾臓、胎児肝臓、脳)及びカニクイザル骨髄のいずれにおいてもロミプロスチムの結合は確認できませんでした。

正常並びに腫瘍性ヒト造血細胞に発現しているTPO受容体は1細胞当たり50〜2,500であると報告されていますが3)-7)、免疫組織化学的方法による抗原検出能は1細胞当たり10,000以上の結合部位が必要とされていることより、血小板や巨核球上に発現しているロミプロスチムの結合部位は免疫組織化学的方法では検出不能であると考えられ、現時点で、ロミプロスチムの組織交差反応性を確認することは不可能であると判断されました。

1)承認時評価資料 安全性薬理試験
2)承認時評価資料 毒性試験
3)Graf G, et al. Leuk Res. 20: 831-838, 1996
4)Horikawa Y, et al. Blood. 90: 4031-4038, 1997(本論文の著者のうち2名は、協和キリン株式会社の社員である。)
5)Fielder PJ, et al. Blood. 89: 2782-2788, 1997
6)Li J, et al. Br J Haematol. 111: 943-953, 2000
7)lzumi M, et al. Eur J Haematol. 66: 245-252, 2001(本研究では、協和キリン株式会社の社員3名が技術的な支援を行っている。)

KKC-2020-00452-2
2020年8月作成

おすすめ情報

  • おすすめ情報は、協和キリンのウェブサイトにおける個人情報の取扱い方針に基づき、お客様が閲覧したページのアクセス情報を取得し、一定の条件に基づき自動的に表示しています。
    そのため、現在ご覧いただいているページの情報との関連性を示唆するものではございません。

くすり相談窓口

弊社は、日本製薬工業協会が提唱するくすり相談窓口の役割・使命に則り、くすりの適正使用情報をご提供しています。
弊社医薬品に関するお問い合わせは、下記の電話窓口で承っております。

フリーコール

0120-850-150

受付時間 9:00~17:30
(土・日・祝日および弊社休日
を除く)

※新型コロナウィルスの感染予防・感染拡大防止を全社方針として徹底していくことから、お電話が繋がりにくい可能性があります。

※お電話の内容を正確に承るため、また、対応品質の維持・向上等のため通話を録音させていただいております。あらかじめご了承ください。

お問い合わせ