KYOWA KIRIN

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施設紹介

筑波大学 医学医療系 腎臓内科学

FROM-Jに続くコホート研究「REACH-J」を推進中

〒305 - 8575 茨城県つくば市天王台1-1-1 https://nephtsukuba.wixsite.com/nephrology-tsukuba

施設紹介
  • 山縣 邦弘

    筑波大学医学医療系腎臓内科学 教授

    1984年筑波大学医学専門学群卒業後,同大学附属病院医員。1990年株式会社日立製作所日立総合病院腎臓内科に勤務。
    1999年筑波大学臨床医学系内科講師,2001年同内科助教授(血液浄化療法部)。
    2001年University of Oregon, Institute of Molecular Biologyに留学。2004年筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床医学系腎臓内科助教授,2006年同腎臓内科(疾患制御医学専攻腎臓病態医学分野)教授に就任。日本内科学会指導医,日本腎臓学会指導医,日本透析医学会専門医,日本アフェレシス学会認定専門医,日本高血圧学会認定専門医など。筑波大学腎臓内科は,腎疾患のすべての臨床を診る体制をとっていることから,患者さんをはじめ仕事を通しての多くの仲間と長いつきあいを続けている。

透析導入の回避を目指し,かかりつけ医と腎臓専門医の協力体制のもとでCKD患者を診療するCKD医療連携が,近年,日本全国で推進されている。こうした取り組みの基盤を築いたのが,筑波大学腎臓内科が中心となって推進した厚生労働省戦略的アウトカム研究FROM-J(The Frontier of Renal Outcome Modifications in Japan)である。本研究では,かかりつけ医と腎臓専門医の連携による診療が腎機能悪化を抑制することが明らかにされ,同様な取り組みが全国に広まった。筑波大学腎臓内科教授の山縣邦弘先生に,CKD医療連携の現状やCKD診療の注意点,FROM-Jに続いてスタートしたREACH-J CKDコホート研究の概略などについて,お話を伺った。

腎臓病の治療を一貫して担えるプロフェッショナルを育成

先生が腎臓内科をご専門とされた理由についてお聞かせください。

腎臓内科は健診などで発見された早期腎臓病を診断・治療するだけでなく,末期腎不全に至った場合は透析導入や腎移植といった治療を選択し,これらの治療を実施した後もさまざまな合併症の管理に携わります。つまり,腎臓病の患者さんを最初から最後まで責任をもって治療するのが腎臓内科であり,こうした診療スタンスに大きなやりがいを感じて同科を志望しました。

一方で腎臓内科における現在の課題は,末期腎不全への進展を防止する有効な治療法が,いまだ開発されていないことです。末期腎不全に対して人工臓器を使った治療が発達し,その成績も非常に良好であることから,本症の防止に向けた資本が十分には投下されてこなかったことも一因と考えられます。そういう意味でこれからの医療を担う若い方々には,腎不全の進行を抑制する新たな治療,これはよくunmet needsの高い領域といわれますが,そうした領域を自分たちが切り拓いていくのだという志を抱いて,腎臓内科にきていただきたいと思います。

筑波大学腎臓内科は,地域医療でどのような役割を担っていますか。

当科は開設から42年ですが,これは筑波大学附属病院の歴史と一致しています。つまり,筑波大学附属病院の開院当初から設置されていた診療科であり,初代教授に就任されたのが東條静夫先生でした。当時は,大学病院が独立した部門として腎臓内科を開設していた例はほとんどなく,そういう意味で当科は非常に歴史のある診療科であると自負しています。こうした歴史を踏まえ,われわれは腎臓病の発症から合併症の管理まで一貫して担える腎臓専門医の育成に努めてまいりました。茨城県は全国的にみても,腎臓専門医の数が多いことが特徴となっています。

治療が困難な患者を積極的に受け入れ

筑波大学腎臓内科の患者さんの特徴について,教えてください。

当科を受診される患者さんは,年間延べ人数にすると外来が約10,000人,入院が約7,000人です。大半の患者さんは茨城県内から来院されますが,つくばエクスプレス沿線の千葉県,埼玉県,東京都から来院される方もいらっしゃいます。またなかには,東北地方から通院を続けている患者さんもおられます。

近年の傾向として注目されるのは,患者さんの高齢化が進行していることです。20~30年前は,腎臓内科に入院している患者さんの典型は腎炎やネフローゼを発症した若年者で,透析導入も高齢者に実施することはほとんどありませんでした。しかし近年は,入院患者さんの中に90歳を超えた超高齢者が,必ず何人かいらっしゃいます。今日では超高齢者であっても,ご本人がしっかりされ,ご家族の希望がある場合は,透析導入を実施するのが当然のことになっているのです。

さらに当科は大学病院の役割として,治療が困難な患者さんを積極的に受け入れています。特に透析に関しては,大学病院としては多い16床を確保して,重症合併症に対する治療目的で紹介された患者さんの維持透析や,他臓器疾患を合併する保存期CKD患者さんの検査・治療に際しての一時的な管理・加療をお引き受けしています。

腎臓病以外の患者さんも,治療されているのですか。

肝疾患,自己免疫疾患,神経筋疾患などに対し,他診療科と協力して積極的に血液浄化療法などの治療を行っています。そのほかにも重症の患者さんに対する血液浄化療法を,救急(ER)・集中治療部(ICU)と共同で実施しています。

RPGNの病態解明や治療に向けた長年にわたる取り組み

筑波大学腎臓内科は,急速進行性糸球体腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis;RPGN)の病態解明や治療に長年取り組まれていらっしゃいます。その概略をお聞かせください。

表1 急速進行性糸球体腎炎早期発見のための診断指針

1) 尿所見異常(主として血尿や蛋白尿,円柱尿)注1

2) eGFR<60mL /分/1.73m2 注2

3) CRP高値や赤沈促進

上記 1)~3) を認める場合,「RPGNの疑い」として,腎専門病院への受診を勧める。

ただし,腎臓超音波検査が実施可能な施設では,腎皮質の萎縮がないことを確認する。

なお,急性感染症の合併,慢性腎炎にともなう緩徐な腎機能障害が疑われる場合には,1~2週間以内に血清クレアチニンを再検し,eGFRを再計算する。

注1:
近年,健診などによる無症候性検尿異常を契機に発見される症例が増加している。最近出現した検尿異常については,腎機能が正常であってもRPGNの可能 性を念頭に置く必要がある。
注2:
eGFRの計算は,わが国のeGFR式を用いる。

(文献1,5より改変引用)

RPGNは「腎炎を示す尿所見をともない,数週から数ヵ月の経過で急速に腎不全が進行する症候群」と定義され1),亜急性の経過で腎機能悪化をきたすさまざまな腎炎が含まれています。RPGNの正確な発症率や有病率は明らかではありませんが,年間の新規受療者は約2,200~2,400人と推定されています2)。われわれは20年以上前から全国アンケート調査を実施して,RPGN の生命予後や腎予後を検討してきました3, 4)

RPGNは放置すると末期腎不全に進展するので,早期に発見して適切な治療を行うことが重要です。このためRPGN診療ガイドラインでは,専門医への紹介を促すことを目的とした「RPGN早期発見のための診断指針」を掲載しています(表11, 5)。早期のRPGNはCKDとの鑑別が難しいことがありますが,かかりつけ医の先生が日常診療の中で本症が疑われる患者さんに遭遇した場合は,すみやかに専門の医療機関へのご紹介をお願いしたいと思います。

CKD医療連携をさらに推進させるための取り組みが進行中

CKD医療連携で腎臓内科に紹介されるのは,どのような患者さんですか。

日本腎臓学会は腎臓専門医への紹介基準を公表していますが6),実際にわれわれに紹介されるのはそれよりも一歩進んだ,CKDステージG3bないしG4以降の患者さんが大部分を占めています。一方でわれわれが強くお願いしているのは,蛋白尿が強いケースを早期にご紹介いただくことです。たとえば尿蛋白区分A3の患者さんは,eGFR(推定糸球体濾過量)が正常でも腎機能が非常に悪くなりやすいのですが,こういうケースが往々にして見逃されていることが現在の課題であると思います。

腎臓専門医への紹介基準に関しては,細かくてわかりにくいという声もあるようですが,先生はどのようにお考えでしょうか。

わが国のCKD対策では,尿蛋白(-)の場合はeGFR50mL/分/1.73m2未満が腎臓専門医への紹介基準とされてきましたが,「CKD診療ガイド2012」においてはCKDステージ3の予後を国際的な見地からも検討したうえで,CKD重症度分類が作成されました。その際に,eGFR 45mL/分/1.73m2前後でステージ3をG3aとG3bに分けたのですが,腎臓専門医への紹介基準においてはeGFR 50mL/分/1.73m2未満が踏襲され,さらに年齢別の腎予後の違いを考慮して,細かい区分が設けられました。こうした区分は,詳細な判断を可能にする反面,煩雑な印象を与えることから,基準の利用率低下につながることが問題となっています。

そこで日本腎臓学会は,2017年に公表した「腎健診からの医療機関紹介基準(案)」では年齢別の区分を撤廃し,eGFR 45mL/分/1.73m2未満はすべて医療機関受診とすることを提言しました(表27)。さらに平成30年度の診療報酬改定では,透析予防に向けて医師が必要な指導を行った場合の加算の対象が,従来のeGFR 30mL/分/1.73m2未満から45mL/分/1.73m2未満に拡大されました(http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-12404000-Hokenkyoku-Iryouka/0000193708.pdf[p481] 参照)。こうした流れは,CKD医療連携を推進する追い風になってくれると期待されます。

表2 腎健診からの医療機関紹介基準(案)

表2

3ヵ月以内に30%以上の腎機能の悪化を認める場合は腎臓専門医へ速やかに紹介

(文献7より引用)

CKD診療で注意すべきポイント

糖尿病専門医の先生が,CKD患者さんを診療されていることは多いと思います。どのようなケースを積極的に紹介してほしいとお考えですか。

何か急激な変化があって,糖尿病専門医の先生がこれはおかしいと思われた場合は,紹介基準にこだわる必要はないと思います。特に注意が必要なのは,糖尿病性腎症以外の腎臓病が疑われるケースです。たとえば,糖尿病の罹病期間が短く,比較的すみやかにネフローゼレベルの蛋白尿が出現するケースでは膜性腎症が疑われますし,ほとんど蛋白尿がみられないのにGFRが急速に低下するケースでは腎動脈狭窄,虚血性腎症が起きている可能性があります。こうした患者さんは,直ちに腎臓専門医に紹介していただいたほうがよいと思います。

かかりつけ医の先生のもとで診療されている高齢のCKD患者さんについては,どのような注意が必要でしょうか。

高齢者の場合,若い患者さんに対して行われているさまざまな制限が,活気を失わせる原因になってしまう可能性があることに注意が必要だと思います。特にたんぱく質制限は,実施に先立って現状のたんぱく質摂取量を蓄尿などで必ず評価することが大切です。当院でもこうした評価を行うと,実際には多くの高齢者がすでに基準を下回るたんぱく質摂取量であることが判明し,場合によってはもっと肉や魚を食べてくださいという指導を行うことがあります。これは勘違いされていることも多いのですが,CKDだからといって一律にたんぱく質制限を指導する必要があるわけではありません。高齢者では筋力低下やそれによる転倒が起こり,患者さんのQOLがかえって悪化することが懸念されます。

かかりつけ医の先生が,赤血球造血刺激因子製剤(ESA)を処方するケースが増えています。どのような注意が必要でしょうか。

CKDでは,Hb値をガイドライン8)で推奨されている11g/dL以上13g/dL未満(表3)に調整すると,患者さんのQOLが改善することが多いので,特に高齢者ではESAの使用が有用なケースがあるのではないかと思います。ただその際にご注意いただきたいのは,ESAを適量投与しても貧血が改善されない場合は,別の疾患が潜んでいる可能性があるということです。そのような場合には,一度腎臓専門医にご相談いただくことをおすすめします。

表3 腎性貧血治療の目標Hb値と開始基準

CQ1. 腎性貧血治療において維持すべき目標Hb値と開始基準は何か?
ステートメント1

  • 成人の血液透析(HD)患者の場合,維持すべき目標Hb値は週初めの採血で10g/dL以上12g/dL未満とし,複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを推奨する。(1C)
  • 成人の保存期慢性腎臓病(CKD)患者の場合,維持すべき目標Hb値は11g/dL以上13g/dL未満とし,複数回の検査でHb値11g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する。(2C)
    ただし,重篤な心・血管系疾患(CVD)の既往や合併のある患者,あるいは医学的に必要のある患者にはHb 値12g/dLを超える場合に減量・休薬を考慮する。(not graded)
  • 成人の腹膜透析(PD)患者の場合,維持すべき目標Hb値は11g/dL以上13g/dL未満とし,複数回の検査でHb値11g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する。(2D)PD患者のESA投与方法は,基本的に保存期CKD患者に準じて考えることが望ましい。(not graded)
  • HD,PD,保存期CKD患者のいずれにおいても,実際の診療においては個々の症例の病態に応じ,上記数値を参考として目標Hb値を定め治療することを推奨する。(1C)

推奨の強さ

「1」:推奨する

「2」:提案する

*明確な推奨ができない場合「not graded」とする。

エビデンスの強さ

A(強) 効果の推定値に強く確信がある

B(中) 効果の推定値に中等度の確信がある

C(弱) 効果の推定値に対する確信は限定的である

D(とても弱い) 効果推定値がほとんど確信できない

(例)

:メタ解析など

:ランダム化比較試験など

:観察研究など

:その他

(文献8より引用)

CKD進行例を対象としたREACH-J CKDコホート研究を推進中

かかりつけ医が診療しているCKD患者を対象としたFROM-Jに続き,CKD進行例(G3b~G5)を対象としたREACH-J CKDコホート研究を主導されていますが,本研究の目的や背景について教えてください。

CKDにはかかりつけ医や非腎臓専門医の先生が診療の中心となる時期と,腎臓専門医が診療の中心となる時期がありますが,FROM-Jでは前者に該当するCKDステージG3前後の患者さんは,主にかかりつけ医などの先生のもとで管理栄養士などのメディカルスタッフが連携して診療にあたれば,腎機能悪化が抑制されることが明らかにされました9)。一方,CKDがさらに進行した患者さんに対しては,こうした取り組みの効果が明確ではありませんでした。

そこでREACH-J CKDコホート研究は,腎臓専門医が診療の中心を担うCKDステージG3b以降では,どのような治療が腎予後に影響を及ぼすかについて探索することを,第1の目的としています。

第2の目的は,practice patternと呼ばれる診療形態や診療内容,治療方法を調査して,最善のアウトカムが得られる方法を明らかにすることです。こうしたpractice patternが判明すれば,それをガイドラインに盛り込むことで,CKD進行例の重症化予防を推進することができます。

第3の目的は,CKDの原疾患を精査することです。今日ではCKDの主要な原疾患は糖尿病性腎症と考えられていますが,これは透析導入時の状況であり,多くの患者さんが透析導入前に心血管疾患でお亡くなりになっていることなどが考慮されていません。REACH-J CKDコホート研究では腎臓専門医が診断を行うので,CKDのステージごとに原疾患を解析することが可能です。さらに疫学の専門家に依頼し,地域性を考慮したランダムサンプリングを実施していますので,この結果は日本全体の状況を反映することになります。

第4の目的は,国際比較の実施です。本研究は,国際共同研究のCKDopps研究10)に準拠した体制で実施しているので,同じプロトコールを採用している米国,ドイツ,フランス,ブラジルとの比較が可能です。

現在はどのような進捗状況でしょうか。

REACH-J CKDコホート研究11)は,腎臓専門医が診療しているCKD保存期進行例(CKDステージG3b~G5)を対象とした,患者さんの臨床経過や診療実態を調査する前向き観察研究です(表4)。主要評価項目は「腎代替療法(血液透析,腹膜透析,腎移植)導入または死亡」,副次評価項目は「eGFRが30%以上低下」

「eGFRが50%以上低下」「CKDステージG5への移行(eGFR<15mL/分/1.73m2)」「心血管イベント(狭心症,心筋梗塞,脳梗塞,脳出血,四肢切断)の発症」です。研究期間は5年間で,登録時と以後6ヵ月ごとに検査・治療データを収集します。目標症例数は2,400例で,内訳はCKDステージG3bが600例,G4~5が1,800例です。現在は症例登録が終了し,フォローアップに入っているところです。

REACH-J CKDコホート研究への期待

REACH-J CKDコホート研究では,どのような成果が期待されますか。

CKD医療連携に積極的に取り組んでいる主治医の患者さんの予後が良好であれば,こうした連携のメリットが明確になると思います。またすべての投薬を調査するので,どのような投薬方法でどのような効果が得られているかが判明する可能性にも期待を寄せています。さらに血液透析,腹膜透析,腎移植を実施した前後のQOLを評価するので,最もQOLの高い腎代替療法を客観的に判定できることにも注目しています。これまでわが国では,腎代替療法を選択するための情報がほとんど提示されていなかったので,高齢者の中には本当に患者さんの幸せにつながるかが判然としないまま,透析導入が選択されていたケースもあったと思います。本研究でこうした患者さんのQOLが明らかになれば,最良の治療を選択する手掛かりになるのではないでしょうか。

REACH-J CKDコホート研究の知見は,どのように臨床に反映されるのでしょうか。

現在わが国では,CKD軽症例に対してはFROM-Jの知見をもとに「医師・コメディカルのための慢性腎臓病生活・食事指導マニュアル」12)および「慢性腎臓病 生活・食事指導マニュアル~栄養指導実践編~」13)が作成されています。

一方,CKD進行例に対しては,現在提唱されている治療法の大部分は軽症例のエビデンスをもとにしたもので,それが進行例にもあてはまるかは明確ではありません。REACH-J CKDコホート研究の究極の目的は,本研究で得られたエビデンスをもとに,CKD進行例に特化した診療ガイドラインを作成,更新していくことです。

最後にCKD診療に従事している医療者に対して,メッセージをお願いします。

私は一番大切なのは,目の前の患者さんの変化をよくみることだと思っています。たとえば尿蛋白に関しては,1~2年ではあまり変化しないといわれることが多いのですが,定性ではなく定量検査を実施して尿蛋白/クレアチニン比を算出すると,微妙に増加しているケースは少なくありません。また血清クレアチニンに関しても,本値だけをみていると変化を見落とすことがあるので,必ずeGFRを計算したほうがよいと思います。こうした経時的な変化を短期間でなく数年の変化として捉え,病気の進行を見逃さないことが重要です。そして病気の進行が急激な場合や,治療しても進行が止まらない場合は,おひとりで悩まず,是非,われわれ腎臓専門医に声をかけてほしいと思います。

腎臓内科のスタッフのみなさん.腎臓という専門にとらわれることなく,総合的な知識と
技量をもつプロフェッショナルを育む育成方針のもと,多くの若手が日々切磋琢磨する.

Reference

  1. 1.厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班. 日腎会誌. 2011; 53: 509-55.
  2. 2.旭 浩一, 他. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業)難治性腎疾患に関する調査研究 平成27年度 総括・分担研究報告書. 2016; 36-45.
  3. 3.Koyama A, et al. Clin Exp Nephrol. 2009; 13: 633-50.
  4. 4.山縣邦弘, 他. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業)難治性腎疾患に関する調査研究 平成27年度 総括・分担研究報告書. 2016; 57-61.
  5. 5.丸山彰一 監. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群(RPGN)診療ガイドライン2017. 東京; 東京医学社; 2017.
  6. 6.日本腎臓学会編. CKD 診療ガイド2012. 東京; 東京医学社; 2012.
  7. 7.日本腎臓学会腎臓病対策委員会. 日腎会誌. 2017; 59: 38-42.
  8. 8.日本透析医学会. 透析会誌. 2016; 49: 89-158.
  9. 9.Yamagata K, et al. PLoS One. 2016; 11: e0151422.
  10. 10.Mariani L, et al. Am J Kidney Dis. 2016; 68: 402-13.
  11. 11.Hoshino J, et al. Clin Exp Nephrol. doi: 10.1007/s10157-017-1453-2.
  12. 12.日本腎臓学会. 医師・コメディカルのための慢性腎臓病 生活・食事指導マニュアル.
  13. 13.日本腎臓学会. 慢性腎臓病 生活・食事指導マニュアル~栄養指導実践編~.

KK-18-07-22941

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