KYOWA KIRIN

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ダーブロック錠 製品紹介

ダーブロック錠 1mg 2mg 4mg 6mg

1. 警告

    本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。[9.1.1、11.1参照]

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 日本人健康成人にダプロデュスタット4mgを単回投与したときの血中濃度10)

日本人健康成人12例にダプロデュスタット4mgを空腹時、又は腎臓病患者食の食後に単回経口投与したときの薬物動態を検討したところ、AUC0-∞及びCmaxの幾何平均値の比(食後/空腹時)(90%信頼区間)はそれぞれ0.91(0.82、1.01)及び0.89(0.73、1.08)であった。空腹時及び食後のtmaxの中央値(範囲)はそれぞれ1.75(1.00、4.00)及び2.75(1.00、3.00)であった。

日本人健康成人にダプロデュスタット4mgを空腹時又は食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ

投与群 tmax(hr) Cmax(ng/mL) AUC0-∞
(hr・ng/mL)
t1/2(hr)
空腹時(n=12) 1.75
[1.00、4.00]
76.19
[63.32、91.68]
156.55
[138.69、176.71]
3.24
[3.08、3.41]
食後(n=12) 2.75
[1.00、3.00]
67.82
[57.39、80.15]
143.12
[127.79、160.28]
3.22
[3.02、3.42]

幾何平均値(%変動係数)[95%CI]、tmaxのみ中央値[範囲]
Cmax:最高血漿中濃度、tmax:最高血漿中濃度到達時間、AUC0-∞:投与後0時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、t1/2:消失半減期

対象:日本人健康成人12例
方法: 単回投与非盲検ランダム化2期クロスオーバー試験。ダプロデュスタット4mgを空腹時、又は慢性腎臓病の食事療法基準食(一食あたりの栄養成分:エネルギー500〜700kcal、蛋白質12〜16g、食塩1g以上2g未満、カリウム500mg以下)の食後に単回経口投与した。

(2) 日本人健康成人にダプロデュスタット10〜100mgを単回投与したときの血中濃度11)

日本人健康成人19例にダプロデュスタット10、25、50、100mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を検討したところ、tmaxは1.25〜2.50時間、t1/2は1.02〜2.13時間で、投与後24時間では定量下限未満となった。

日本人健康成人にダプロデュスタット10、25、50、100mgを空腹時に単回投与したときの薬物動態パラメータ

投与群 tmax(hr) Cmax(ng/mL) AUC0-∞
(hr・ng/mL)
t1/2(hr)
10mg群(n=14) 2.00
[1.00、4.00]
160
[122、211]
432
[321、582]
1.02
[0.84、1.24]
25mg群(n=15) 2.50
[0.50、4.00]
428
[342、537]
1036
[869、1235]
1.39
[1.15、1.68]
50mg群(n=14) 1.25
[0.50、4.00]
994
[854、1156]
2258
[1945、2620]
1.79
[1.63、1.97]
100mg群(n=13) 1.50
[1.00、4.00]
2190
[1767、2714]
4899
[3944、6085]
2.13
[1.74、2.60]

幾何平均値(%変動係数)[95%CI]、tmaxのみ中央値[範囲]
tmax:最高血漿中濃度到達時間、Cmax:最高血漿中濃度、AUC0-∞:投与後0時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、t1/2:消失半減期

対象:日本人健康成人19例
方法: 単盲検ランダム化プラセボ対照用量漸増試験。ダプロデュスタット10、25、50、100mgを空腹時に単回経口投与した。

(3) 健康成人にダプロデュスタットを反復投与したときの血中濃度(外国人データ)12)

外国人健康成人20例を対象にダプロデュスタット15、50、75、100mgの1日1回、又は25mgの1日2回を空腹時に14日間反復経口投与したときの薬物動態を検討した。反復経口投与後の最高血漿中濃度時間(tmax)の中央値は1〜4時間であり、消失半減期(初回投与)は約1.0〜2.3時間(幾何平均値)であった。14日間の反復投与後、蓄積は認められず、第2日には定常状態に達すると考えられた。

外国人健康成人にダプロデュスタットを空腹時に反復投与したときの薬物動態パラメータ

パラメータ 測定日 15mg
1日1回
(n=4)
50mg
1日1回
(n=4)
75mg
1日1回
(n=4)
25mg1日2回 100mg
1日1回
(n=4)
午前
(n=4)
午後
(n=3)
Cmax
(ng/mL)
1日目 236.797
[31.41]
448.419
[35.29]
939.015
[13.72]
305.582
[13.21]
174.684
[14.41]
946.264
[59.31]
14日目 197.975
[7.07]
462.172
[32.19]
1060.69
[30.67]
332.286
[13.42]
198.959
[12.96]
856.074
[8.02]
tmax(hr) 1日目 1.500
[1.00、3.00]
1.750
[1.00、3.02]
2.250
[1.50、3.00]
2.000
[1.50、2.50]
14.500
[14.00、15.02]
3.500
[1.50、4.00]
14日目 1.000
[1.00、3.00]
1.250
[1.00、2.50]
1.258
[1.02、4.00]
1.000
[0.98、1.50]
14.000
[14.00、15.98]
3.250
[1.00、4.00]
AUC0-12又は
AUC12-24
(hr・ng/mL)
1日目 681.623
[19.51]※1
560.548
[10.58]※2
14日目 682.573
[10.38]※1
616.017
[8.21]※2
AUC0-24
(hr・ng/mL)
1日目 515.540
[18.06]
1188.72
[29.46]
2708.39
[16.37]
1243.17
[15.29]
2852.09
[28.42]
14日目 383.728
[11.83]
1019.78
[35.60]
2753.75
[20.34]
1300.01
[7.50]
2592.49
[12.45]
AUC0-∞
(hr・ng/mL)
1日目 515.669
[18.06]
1189.09
[29.49]
2709.39
[16.35]
682.771
[19.60]※3
2854.58
[28.45]
t1/2(hr) 1日目 1.068
[28.23]
1.690
[44.52]
2.247
[36.99]
1.045
[23.15]
2.327[29.89]
累積係数 0.744
[0.666、0.832]
0.858
[0.745、0.988]
1.017
[0.762、1.356]
1.052
[0.895、1.235]
0.909
[0.720、1.148]

※1:25mg1日2回投与群の午前の投与後のAUC0-12を示す。 ※2:25mg1日2回投与群の午後の投与後のAUC12-24を示す。午後投与は午前投与後12時間に実施。
※3:25mgを午前中に投与した後のAUC0-∞を示す。

tmaxは中央値[範囲]、累積係数は比[90%CI]、それ以外はすべて幾何平均値(%変動係数)
tmax:最高血漿中濃度到達時間、Cmax:最高血漿中濃度、AUC0-∞:投与後0時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、AUC0-24:投与後0時間から投与後24時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、t1/2:消失半減期、累積係数:14日目AUC(0-τ)/1日目AUC(0-τ

対象:外国人健康成人20例
方法: 単盲検ランダム化プラセボ対照用量漸増試験。ダプロデュスタット15、50、75、100mgの1日1回、又は25mgの1日2回(午前投与、及び午前投与の12時間後の午後投与)を空腹時に14日間反復経口投与した。

(4) 腎機能障害患者における血中濃度(外国人データ)13)

外国人腎機能正常者(健康成人)、血液透析を行っていないステージ3/4の腎機能低下者(ND:保存期慢性腎臓病患者)及び血液透析を行っているステージ5の腎機能低下者(HD:血液透析患者)における血液透析日及び非透析日における定常状態のダプロデュスタット及び6種の代謝物の薬物動態を評価した。

ダプロデュスタット5mg反復投与後のダプロデュスタット及び代謝物の薬物動態パラメータ

測定対象 対象患者 n tmax
(hr)
Cmax(ng/mL) AUC0-t
(hr・ng/mL)
t1/2
(hr)
%DRM
(AUC0-τ
ダプロ
デュスタット
腎機能正常者 1.00
[1.0、2.0]
93.0
[28.7]
190
[27.0]
2.55
[9.5]
54.7
[7.45]
ステージ3/4ND 2.00
[0.5、3.3]
74.5
[34.7]
176
[40.1]
2.33
[16.6]
33.3
[15.4]
ステージ5HD透析日 8 1.55
[0.5、3.0]
73.5
[55.0]
213
[69.1]
2.86
[42.0]
39.4
[15.8]
ステージ5HD非透析日 8 1.00
[0.5、2.0]
75.9
[36.8]
188
[48.1]
7.25
[261]
21.0
[6.66]
M2 腎機能正常者 8 3.00
[2.0、4.0]
8.47
[23.4]
41.3
[25.6]
2.92
[36.1]※2
11.1
[2.08]
ステージ3/4ND 6 4.02
[3.0、6.0]
10.4
[33.4]
90.0
[46.5]
7.59
[58.5]※3
14.8
[3.08]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[2.0、8.0]
9.59
[76.7]
91.7
[56.7]
9.79
[23.0]
14.9
[3.68]
ステージ5HD非透析日 8 4.00
[3.0、6.0]
14.7
[35.1]
198
[48.2]
8.89
[13.6]※1
19.3
[2.92]
M3 腎機能正常者 8 3.00
[2.0、4.0]
8.32
[21.1]
42.4
[25.7]
2.91
[33.8]※2
11.4
[2.23]
ステージ3/4ND 6 4.02
[3.0、6.0]
10.9
[31.0]
110
[53.7]
11.3
[88.6]
18.4
[4.79]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[2.0、8.0]
10.7
[70.7]
116
[53.0]
15.1
[28.2]
18.8
[4.38]
ステージ5HD非透析日 8 5.00
[4.0、8.0]
15.6
[34.0]
251
[42.1]
11.4
[25.4]
24.4
[2.70]
M4 腎機能正常者 8 2.00
[2.0、3.0]
6.89
[25.5]
24.8
[25.9]
1.71
[30.1]
6.60
[0.980]
ステージ3/4ND 6 3.50
[2.0、4.0]
7.89
[36.0]
39.7
[46.7]
3.05
[59.2]
6.57
[1.61]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[2.0、8.0]
6.81
[56.0]
38.8
[56.8]
3.28
[23.5]
6.23
[1.20]
ステージ5HD非透析日 8 3.50
[2.0、4.0]
10.4
[25.7]
66.6
[49.8]
3.74
[37.1]※1
6.56
[1.40]
M5 腎機能正常者 8 3.00
[2.0、4.0]
2.03
[17.3]
10.3
[26.4]
2.45
[26.3]
2.80
[0.669]
ステージ3/4ND 6 4.02
[3.0、6.0]
2.68
[34.8]
29.4
[64.4]
8.10
[73.0]
5.05
[1.71]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[2.0、2.2]
2.62
[67.2]
29.5
[54.6]※1
19.8
[42.2]※1
5.19
[1.05]※1
ステージ5HD非透析日 8 6.00
[4.0、8.0]
3.74
[35.4]
64.6
[39.4]
13.5
[28.1]
6.30
[0.833]
M6 腎機能正常者 8 3.00
[2.0、4.0]
4.02
[20.7]
18.3
[23.9]
2.14
[21.2]
4.89
[0.874]
ステージ3/4ND 6 4.02
[3.0、6.0]
4.83
[35.8]
38.1
[52.8]
4.47
[42.3]
6.31
[1.58]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[2.0、12.0]
3.70
[56.7]
31.9
[51.4]※1
6.86
[28.5]※1
5.58
[0.930]※1
ステージ5HD非透析日 8 4.00
[3.0、6.0]
6.35
[28.5]
71.7
[45.8]
6.56
[14.2]※1
7.01
[1.10]
M13 腎機能正常者 8 3.00
[3.0、4.0]
5.91
[22.7]
32.4
[34.7]
2.68
[21.3]
8.55
[2.22]
ステージ3/4ND 6 4.02
[3.0、6.0]
7.36
[35.8]
89.1
[65.4]
9.34
[64.2]
15.5
[8.04]
ステージ5HD透析日 8 2.00
[0.5、2.2]
5.32
[58.2]
71.9
[41.0]※1
33.4
[39.1]※1
12.9
[5.42]※1
ステージ5HD非透析日 8 8.00
[6.0、16.0]
7.52
[47.4]
146
[47.6]
15.1
[18.0]
15.4
[7.10]

※1:n=7、※2:n=6、※3:n=5。tmaxは中央値[範囲]、%DRMは平均値(標準偏差)、それ以外はすべて幾何平均値(%変動係数)。

tmax:最高血漿中濃度到達時間、Cmax:最高血漿中濃度、AUC0-τ:投与後0時間から投与間隔までの血漿中濃度−時間曲線下面積、t1/2:消失半減期、DRM:薬物関連物質の総曝露量、ND:保存期慢性腎臓病患者、HD:血液透析患者

方法: 非盲検並行群間試験として、外国人の腎機能正常者(eGFR≧90mL/min/1.73m2)、血液透析(HD)を行っていないステージ3/4(eGFR≦59mL/min/1.73m2)の腎機能低下者、及びHDを行っているステージ5(eGFR<15mL/min/1.73m2)の腎機能低下者を対象に、1日1回14日間(第1〜14日)のダプロデュスタット5mgの経口投与を行った。HDのみ第15日[非透析日(透析日と透析日の間の日)]の投与も行った。

ダプロデュスタット及び代謝物の統計的比較

測定対象 薬物動態
パラメータ
ステージ 3/4の
保存期慢性腎臓病患者vs
腎機能正常者(14日目)
ステージ 5の血液透析患者
(透析日:14日目)vs
腎機能正常者(14日目)
ステージ 5の血液透析患者
(非透析日:15日目)vs
腎機能正常者(14日目)
ダプロ
デュスタット
AUC0-τ 0.93[0.62、1.40] 1.12[0.77、1.64] 0.99[0.68、1.45]
Cmax 0.80[0.52、1.24] 0.79[0.53、1.19] 0.82[0.54、1.22]
M2 AUC0-τ 2.18[1.51、3.15] 2.22[1.58、3.13] 4.78[3.40、6.73]
Cmax 1.23[0.85、1.77] 1.13[0.81、1.59] 1.74[1.24、2.44]
M3 AUC0-τ 2.60[1.81、3.74] 2.74[1.96、3.83] 5.92[4.24、8.27]
Cmax 1.31[0.94、1.84] 1.28[0.94、1.75] 1.87[1.37、2.56]
M4 AUC0-τ 1.60[1.10、2.33] 1.57[1.11、2.22] 2.69[1.90、3.80]
Cmax 1.14[0.82、1.60] 0.99[0.72、1.35] 1.52[1.11、2.07]
M5 AUC0-τ 2.84[1.96、4.13] 2.94[2.08、4.16] 6.24[4.42、8.82]
Cmax 1.32[0.95、1.84] 1.29[0.95、1.76] 1.84[1.35、2.50]
M6 AUC0-τ 2.08[1.44、3.01] 1.90[1.35、2.67] 3.92[2.79、5.51]
Cmax 1.20[0.87、1.66] 0.92[0.68、1.24] 1.58[1.17、2.13]
M13 AUC0-τ 2.75[1.86、4.06] 2.01[1.40、2.90] 4.50[3.14、6.46]
Cmax 1.25[0.89、1.74] 0.90[0.66、1.23] 1.27[0.93、1.73]

幾何最小二乗平均値の比[90%信頼区間]

AUC0-24:投与後0時間から投与後24時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、Cmax:最高血漿中濃度

(5) 肝機能障害患者における血中濃度(外国人データ)14)

軽度肝機能低下者(Child-Pugh分類:A)8例、中等度肝機能低下者(Child-Pugh分類:B)8例、及び健康成人16例を対象にダプロデュスタットの薬物動態を評価した。

ダプロデュスタット及び代謝物の統計的比較

測定対象 測定対象PK
パラメータ
対象 幾何最小二乗平均値 幾何最小二乗平均値の比 比の90%CI
ダプロ
デュスタット
AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 296 1.9973 (1.1061, 3.6066)
健康成人 148
軽度 肝機能低下者 300 1.4566 (1.0344, 2.0513)
健康成人 206
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 140 1.9786 (1.0557, 3.7084)
健康成人 70.6
軽度 肝機能低下者 113 1.0097 (0.7122, 1.4316)
健康成人 112
M2 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 77.5 1.6509 (1.1285, 2.4150)
健康成人 46.9
軽度 肝機能低下者 91.1 1.9478 (1.3935, 2.7224)
健康成人 468.8
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 13.0 1.2791 (0.9241, 1.7705)
健康成人 10.2
軽度 肝機能低下者 15.8 1.7852 (1.2498, 2.5498)
健康成人 8.85
M3 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
軽度 肝機能低下者 91.5 1.8392 (1.3350, 2.5340)
健康成人 49.8
Cmax
(ng/mL)
軽度 肝機能低下者 15.5 1.7337 (1.2343, 2.4353)
健康成人 8.93
M4 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 47.3 1.6421 (1.0732, 2.5125)
健康成人 28.8
軽度 肝機能低下者 63.5 2.0161 (1.4711, 2.7630)
健康成人 31.5
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 10.0 1.2487 (0.8675, 1.7974)
健康成人 8.03
軽度 肝機能低下者 13.6 1.7628 (1.2898, 2.4092)
健康成人 7.72
M5 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 16.7 1.5169 (1.0994, 2.0930)
健康成人 11.0
軽度 肝機能低下者 19.3 1.7303 (1.2932, 2.3151)
健康成人 11.2
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 2.65 1.1802 (0.9165, 1.5197)
健康成人 2.25
軽度 肝機能低下者 3.24 1.6413 (1.2055, 2.2347)
健康成人 1.98
M6 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 33.9 1.6240 (1.1599, 2.2736)
健康成人 20.8
軽度 肝機能低下者 41.3 1.9870 (1.5426, 2.5594)
健康成人 20.8
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 5.95 1.2726 (0.9520, 1.7012)
健康成人 4.67
軽度 肝機能低下者 7.33 1.8289 (1.3992, 2.3904)
健康成人 4.01
M13 AUC(0−t)
(ng・h/mL)
中等度 肝機能低下者 51.9 1.3143 (0.9887, 1.7470)
健康成人 39.5
軽度 肝機能低下者 46.6 1.4646 (0.9086, 2.3609)
健康成人 31.8
Cmax
(ng/mL)
中等度 肝機能低下者 7.41 1.0409 (0.7927, 1.3668)
健康成人 7.12
軽度 肝機能低下者 6.79 1.3367 (0.8288, 2.1557)
健康成人 5.08

2. 吸収

(1) 食事の影響10)

日本人健康成人12例にダプロデュスタット4mgを空腹時又は腎臓病患者食の食後に単回経口投与した。腎臓病患者食として、エネルギー500〜700kcal、蛋白質12〜16g、食塩1g以上2g未満、カリウム500mg以下の食事を使用した。

ダプロデュスタットの薬物動態パラメータに対する食事の影響

薬物動態パラメータ 比(食後/空腹時)
Cmax 0.89[0.73、1.08]
AUC0-∞ 0.91[0.82、1.01]

調整済幾何平均値の比[90%CI]

Cmax:最高血漿中濃度、AUC0-∞:投与後0時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積

対象:日本人健康成人12例
方法: 単回投与非盲検ランダム化2期クロスオーバー試験。ダプロデュスタット4mgを空腹時、又は慢性腎臓病の食事療法基準食(一食あたりの栄養成分:エネルギー500〜700kcal、蛋白質12〜16g、食塩1g以上2g未満、カリウム500mg以下)の食後に単回経口投与した。

(2) 生物学的利用率(外国人データ)15)

外国人健康成人6例を対象とし、ダプロデュスタット6mg経口投与後の絶対的経口バイオアベイラビリティを検討したところ、約65%であった。

絶対的バイオアベイラビリティ

薬物動態パラメータ
(用量標準化)
調整済幾何平均値(用量標準化) 絶対的バイオアベイラビリティ
試験製剤(経口) 試験製剤(静脈内投与) 比[90%信頼区間]
AUC0-∞ 0.000033 0.000051 0.652[0.550、0.772]

AUC0-∞:投与後0時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積

対象:外国人健康成人6例
方法:非ランダム化2期単一投与群クロスオーバーマスバランス試験として、ダプロデュスタット6mg(市販予定製剤と同じ)を朝空腹時に室温の水240mLとともに服用した。その1時間後に、ダプロデュスタット50μg([14C]-GSK1278863:静脈内投与用の注射液)の単回静脈内投与を1時間かけて行った。投与144時間後まで薬物動態用の血液検体を採取した。

3. 分布(in vitro、外国人データ)15,16)

外国人健康成人6例において、静脈内投与後(50μg)のダプロデュスタットの定常状態における分布容積は14.3Lであった。ヒト血漿とダプロデュスタット(0.2、1、10μg/mL)をインキュベートしたところ、ヒト血漿蛋白結合率は99%超であった。

ヒト血漿蛋白結合率

ダプロデュスタット(μg/mL) ヒト血漿蛋白結合率(%)
0.2 99.4±0.0
1 99.4±0.0
10 99.5±0.1

平均値±標準偏差、n=2〜3

方法:ダプロデュスタット(0.2、1、10μg/mL)のヒト血清アルブミン(HSA、0.600mM)への結合をLCMS-MSを用いて検討した。

4. 代謝(in vitro、外国人データ)15,16)

in vitroにおいて、本剤は主にCYP2C8で代謝され、CYP3A4でもわずかに代謝される。健康成人にダプロデュスタット放射標識体投与後の血漿中循環総放射能の約40%がダプロデュスタットであり、残りの60%は代謝物であった。

5. 排泄(外国人データ)13,15)

14C]ダプロデュスタットを液剤として経口投与したマスバランス試験の結果、投与後96時間までに投与量の大部分(平均89%)、投与後168時間までに94.6%が糞中及び尿中に排泄された。
胆汁を介した糞便中排泄が薬物関連物質の主要排泄経路であり、投与後168時間までに投与量の73.6%(平均値)が糞中に投与量の21.4%(平均値)が尿中に排泄された。
ダプロデュスタット50μgを単回静脈内投与したときの血漿クリアランス(CL)は18.9L/hr、消失半減期は4時間未満であった。健康成人及び腎機能低下者における試験で、尿中ダプロデュスタット濃度を測定した結果、本剤経口投与後のダプロデュスタットの平均尿中排泄率は、投与量の0.05%未満であった。

6. 薬物相互作用

(1) in vitro試験17-20)

in vitroにおいて、本剤はCYP2C8を阻害した。また、本剤はBCRP(breast cancer resistance protein)の基質であり、OATP1B1及び1B3を阻害した。

(2) CYP2C8阻害剤、CYP2C8誘導剤との薬物相互作用(外国人データ)21)

Gemfibrozi(l 国内未発売)

健康成人に対し、強いCYP2C8阻害剤であるgemfibrozil(600mg、1日2回)投与後の定常状態時に、本剤100mgを単回併用投与したとき、ダプロデュスタットのAUC及びCmaxは18.6及び3.9倍増加した。

トリメトプリム

健康成人に対し、弱いCYP2C8阻害剤であるトリメトプリム(200mg、1日2回)と本剤25mgを併用投与したとき、ダプロデュスタットのAUC及びCmaxは1.48及び1.28倍増加した。

クロピドグレル

第Ⅱ相又は第Ⅲ相試験の母集団薬物動態解析において、CYP2C8阻害薬であるクロピドグレルを併用投与していた腎性貧血を有する慢性腎臓病患者のダプロデュスタットのAUCは、クロピドグレル非併用例に比べて1.75〜2.65倍であったが、クロピドグレル併用例と非併用例で投与4週時のヘモグロビン変化量の分布は重なっており、クロピドグレルの併用有無による投与初期のヘモグロビン変化への影響はみられなかった。

CYP2C8誘導剤

本剤と強いCYP2C8誘導剤を併用投与したときの成績は得られていないが、CYP2C8誘導作用により、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

(3) その他の薬剤との薬物相互作用(外国人データ)22)

健康成人にダプロデュスタット25mg又は100mgをピオグリタゾン(CYP2C8基質)15mg及びロスバスタチン(OATP1B1/OATP1B3の基質)10mgと併用投与したときのダプロデュスタットが及ぼす影響を検討したところ、ダプロデュスタットはピオグリタゾン又はロスバスタチンの曝露量に影響を及ぼさなかった。

10) 
承認時評価資料:国内第Ⅰ相試験(207727試験)
11) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(PHI115385試験)
12) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(PHI112842試験)
13) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(PHI115573試験)
14) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(200231試験)
15) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(200232試験)
16) 
承認時評価資料:in vitro分布(血漿蛋白結合率)
17) 
承認時評価資料:in vitro代謝
18) 
承認時評価資料:ヒトBCRPを介した輸送
19) 
承認時評価資料:ヒト肝ミクロソームでのCYP阻害
20) 
承認時評価資料:OATP1B1及びOATP1B3阻害
21) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(PHI113634試験)
22) 
承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験(200229試験)

6. 用法及び用量
6.1 保存期慢性腎臓病患者

赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合
通常、成人にはダプロデュスタットとして1回2mg又は4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。

赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合
通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。

6.2 透析患者

通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意【抜粋】
9.3 肝機能障害患者

本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。本剤6mgを軽度及び中等度の肝機能低下者(Child-Pugh分類A及びB)に単回投与した時、本剤のCmax及びAUC0-∞が上昇した。重度の肝機能低下者(Child-Pugh分類:C)を対象とした臨床試験は実施していない。[16.6.2参照]

10. 相互作用【抜粋】
10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
CYP2C8阻害剤
クロピドグレル
トリメトプリム 等
[16.4、16.7.2参照]
本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。本剤をゲムフィブロジル(国内未承認)と併用したところ、本剤の血中濃度が上昇した。クロピドグレル等のCYP2C8阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する。
リファンピシン
[16.4、16.7.3参照]
本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること。リファンピシンのCYP2C8誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

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