KYOWA KIRIN

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ダーブロック錠 製品紹介

ダーブロック錠 1mg 2mg 4mg 6mg

1. 警告

    本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。[9.1.1、11.1参照]

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

安全性薬理試験及び毒性試験

1. 安全性薬理試験(in vitro、ex vivo、ラット、イヌ)32)

試験項目 動物/標本 ダプロデュスタット
投与量・投与経路
試験結果
中枢及び末梢神経系 覚醒雄SDラット
(各群n=8)
0(媒体)、2、7、20mg/kg単回経口投与 20mg/kgまでの用量で、投与に関連する神経行動学的及び薬理学的な影響はみられなかった。
呼吸系 雄SDラット
(各群n=4)
2、7、20mg/kg単回経口投与(投与間隔を7日間とするラテン方格クロスオーバーデザイン) 20mg/kgまでの用量で、換気機能、気道抵抗及び体温に影響はみられなかった。
心血管系 hERGアッセイ ヒト胎児由来
腎細胞株
(HEK293細胞株)
47.66μM添加(18.75μg/mL に相当)、媒体(0.3%DMSO水溶液)、E-4031(hERGテール電流を阻害する陽性対照) 最高溶解濃度である47.66μMにおいて、hERGテール電流に対して媒体と比較して統計学的に有意な阻害作用を示さなかった。
hERG及び
hNav1.5
チャネルの
スクリーニング
アッセイ
ヒト胎児由来
腎細胞株
(HEK293細胞株)
約1〜75μM添加、及び6種類のヒト代謝物添加(関連する立体異性体を含む、最高濃度30μM )、媒体(DMSO) ダプロデュスタット及び6種類のヒト代謝物はhERGテール電流に対していずれも作用を示さなかった。ヒト代謝物はいずれもhNav1.5チャネル電流に対して作用を示さなかったが、ダプロデュスタットはわずかに作用を示し、そのIC50は158μM(62.16μg/mLに相当)であった。
ウサギ摘出左心
室冠動脈灌流
標本アッセイ
雌ニュージーランド
白ウサギの摘出心臓
(n=4)
3、10、30、100μM添加 3〜30μMで軽度であるものの濃 度依存的なQT間隔延長及びTp-e延長(それぞれ最大5.5%及び5.6%)を示したが、100μMでは作用を示さなかった。100μMでQRS間隔のわずかな延長(9.1%)がみられ、3〜30μMで等尺性収縮力の上昇(最高9.7%)がみられたが、100μMまでの濃度でTdPの誘発はみられなかった(TdPスコア≦0)。
急性低酸素
応答時の
心血管系
パラメータ
雄SDラット
(各群n=10)
0(媒体)、10、30mg/kg/日5日間反復経口投与 急性低酸素曝露による心拍数や 平均動脈圧の変化に影響を示さなかった。30mg/kg/日では薬理作用による末梢血の赤血球パラメータの上昇がみられたが、10mg/kg/日の上昇はわずかであった。急性低酸素曝露時の右室収縮期圧の上昇に対して、媒体と比較して10及び30mg/kg/日でわずかな上昇がみられた。
動脈圧、
心拍数、心電図
雄ビーグル犬
(各群n=4)
0(ゼラチンカプセルのみ)、 3、30、90mg/kg単回経口投与(投与間隔を7日間とするラテン方格クロスオーバーデザイン) 30及び90mg/kgで心拍数の軽度で一貫した上昇がみられた。この上昇は30mg/kgの投与約14〜24時間後に最高で約28%(20回/分)及び90mg/kgの投与約10〜24時間後に最高で約33%(21回/分)であった。この作用は動脈圧の変化を伴わず、投与72〜76時間後には回復し、3mg/kgの投与では認められなかった。90mg/kgの単回経口投与72時間後までにおいて、補正QTに対する影響はみられず、心電図波形異常及び不整脈の誘発も認められなかった。

SD:Sprague Dawley、hERG:急速活性型遅延整流性カリウムチャネルを形成するカリウムチャネルサブユニット分子、hNav1.5:ヒト電位依存性ナトリウムチャネル1.5サブタイプ、Tp-e:T波の頂点から終末までの時間、TdP:torsades de pointes

2. 毒性試験33-38)

(1) 単回投与毒性試験(マウス、ラット、イヌ、サル)

動物種 投与方法 投与量 結果
雌CD-1マウス
(各群n=6)
単回強制
経口投与
300、1000、1500、 2000mg/kg 1500mg/kg以上では忍容性が認められなかった。最小致死量は1000〜1500mg/kgと推定された。
雌SDラット
(各群n=6)
単回強制
経口投与
1000、1500、 2000mg/kg 1500mg/kg以上では忍容性が認められなかった。1000mg/kg以上の群では、糞便異常(硬さ及び色) が認められた。最小致死量は1000〜1500mg/kgと推定された。
雌雄ビーグル犬
(各群:雌n=1、雄n=1)
漸増単回強制
経口投与
(7日間間隔)
6、20、60、120、180mg/kg 120mg/kgで嘔吐がみられ、雌雄それぞれ120及び20mg/kgで糞便異常が認められた。嘔吐及び糞便異常の頻度及び程度には用量依存性がみられ、180mg/kg群の雄で最も顕著であった。雌では120mg/kgで摂餌量の低下及び軽度の体重減少(最大で投与前値の0.94倍)が認められた。このように、180mg/kgでは忍容性が認められなかった。
雌雄カニクイザル
(各群:雌n=2、雄n=2)
漸増強制
経口投与
(1、8、15、22及び29日)
10、30、100、300、600mg/kg 全用量で摂餌量の低下、100mg/kg以上で糞便異常(硬さ)、300mg/kg以上で嘔吐がみられた。600mg/kgでは忍容性が認められなかった。

SD:Sprague Dawley

(2) 反復投与毒性試験(マウス、ラット、イヌ、サル)

動物種 投与方法 投与量 結果
雌雄CD-1
マウス
(各群n=6)
1日1回、14日間
強制経口投与
0(媒体)、30、100、300mg/kg/日 途中死亡又は一般状態悪化による安楽死が9 例で認められた。100mg/kg/日群の雌1例、300mg/kg/日群の雌雄各1例は、体重減少、皮膚の弾性低下及び立毛がみられ、ダプロデュスタットとの関連性は否定できないと考えられた。100mg/kg/日以上群で一過性の体重減少、300mg/kg/日群で活動低下、接触時冷感、円背位及び皮膚弾性低下が認められた。病理組織学的検査では、30mg/kg/日以上群で、薬理作用に関連する髄外造血(脾臓)及び赤芽球過形成(骨髄)が認められた。100mg/kg/日以上群では、脾臓又は胸腺のリンパ球溶解/リンパ球減少がみられた。これらの所見は一般状態悪化による影響と考えられた。
雌雄CD-1
マウス
(各群n=12)
1日1回、13週間
強制経口投与
0(媒体)、3、30、60mg/kg/日 途中死亡又は一般状態悪化による安楽死が60mg/kg/日群の6例(雄2例、雌4例)で認められた。そのうちの5例(雄1例、雌4例)については、ダプロデュスタットの薬理作用による造血亢進及びヘマトクリット増加に関連したうっ血、出血又は血栓が複数の臓器に認められたことから、これらの死亡はダプロデュスタットに関連したものと考えられた。一般状態悪化(努力性呼吸)のため安楽死させた同群の雄1例については、ダプロデュスタットの直接的な影響ではないと判断した。
雌雄CD-1
マウス
(各群n=12)
ダプロデュスタット1日1回強制経口投与後、代謝物の混合液を13週間1日1回皮下投与 経口投与:0(媒体)、6、20mg/kg/日 20mg/kg/日(+代謝物)群の雌1例、6mg/kg/日(+代謝物)群の雌1例が死亡した。全投薬群で骨髄(胸骨)及び脾臓において薬理作用に基づく赤血球造血の亢進がみられ、末梢血においても赤血球パラメータ、網状赤血球数及び赤血球指数の用量依存的な高値が認められた。脾臓では造血亢進に関連して剖検時に腫大及び脾臓重量の高値が認められた。全身性うっ血が6mg/kg/日(+代謝物)群の一般状態観察時(皮膚の赤色又は紫色化)及び剖検時(全身の暗色化)に認められた。20mg/kg/日(+代謝物)群の雄及び6mg/kg/日(+代謝物)以上の群の雌で腰部脊髄の神経根部(馬尾)に軸索変性がみられ、20mg/kg/日(+代謝物)群の一部(雌雄)では坐骨神経の軸索変性が認められた。

SD:Sprague Dawley

安全性薬理試験及び毒性試験

動物種 投与方法 投与量 結果
雌雄SDラット
(各群n=10)
4週間
強制経口投与
0(媒体)、2、7、20mg/kg/日 7mg/kg/日以上の群において胃のびらん及び潰瘍が認められたことから、無毒性量は2mg/kg/日と推定された。
雌雄SDラット
(各群n=15)
1日1回、13週間
強制経口投与
0(媒体)、0.8、4、20、100mg/kg/日 20mg/kg/日以上の群で一般状態の悪化及び死亡がみられたことから、無毒性量は4mg/kg/日と推定された。
雌雄SDラット
(各群n=12)
1日1回、26週間
強制経口投与
0(媒体)、0.8、4、10mg/kg/日 10mg/kg/日群において悪影響と考えられる血栓症及び胃のびらん等が認められたため、無毒性量は4mg/kg/日と推定された。
雌雄ビーグル犬
(各群n=3)
4週間
経口投与
0(ゼラチンカプセルのみ)、3、30、90mg/kg/日 90mg/kg/日で一般状態の悪化及び胃のびらん/潰瘍、30mg/kg/日で体重への影響が認められたため、無毒性量は3mg/kg/日と推定された。
雌雄ビーグル犬
(各群n=4)
1日1回、13週間
経口投与
0(ゼラチンカプセルのみ)、1、3、15、30(休薬後15mg/kg/日減量)mg/kg/日 15mg/kg/日以上の群で一般状態の悪化及び死亡がみられたことから、無毒性量は3mg/kg/日と推定された。
雌雄カニクイザル
(各群n=4)
1日1回、13週間
強制経口投与
0(媒体)、5、20、100mg/kg/日 100mg/kg/日群において悪影響(血清ALT高値等)がみられたため、無毒性量は20mg/kg/日と推定された。
雌雄カニクイザル
(各群n=4)
1日1回、39週間
強制経口投与
(媒体)、3、10、50mg/kg/日 10mg/kg/日以上群で多臓器うっ血、脳の限局性出血等が認められた。3mg/kg/日群でダプロデュスタットの薬理作用による赤芽球過形成(骨髄)及び赤血球パラメータの高値がみられたが、その程度は軽度であり、関連するその他の変化が認められなかったことから、無毒性量は3mg/kg/日と推定された。

SD:Sprague Dawley

(3) 遺伝毒性試験(in vitro、マウス、ラット)

ダプロデュスタットは、細菌を用いる復帰突然変異試験において突然変異誘発性を示さなかった。マウスリンフォーマトキシコキネティクス試験では、遺伝子突然変異誘発性を示さなかった。In vivoラット肝臓コメット試験においてDNA損傷性は認めなかった。ラットを用いたin vivo骨髄小核試験において、2000mg/kg/日で弱陽性を示したが、この結果はダプロデュスタットの薬理作用(赤血球造血亢進)によるものと考えられた。

(4) がん毒性試験(マウス、ラット)

ラット2年間経口投与試験(ダプロデュスタット単独投与)及びマウス2年間経口投与試験(3種のヒト代謝物を皮下併用投与)において、投薬に関連した腫瘍性病変は認められなかった。これらの試験の最高用量におけるダプロデュスタットの曝露量(AUC)は、ヒト推定最大曝露量(24mg/日投与時)に対して、雌雄ラットでそれぞれ1,208及び751倍、マウス(雌雄合算平均)で201倍であった。

(5) 生殖発生毒性試験(ラット、ウサギ)

試験 動物種 投与方法 投与量 結果
雄受胎能 雄SDラット
(各群n=25)
1日1回強制経口投与交配開始28日前〜交配期間(1〜14日間)(最大59日間) 0(媒体)、0.8、4.0、20mg/kg/日 雄生殖器重量、交尾行動、受胎能及び生殖能にダプロデュスタットに関連した影響は認められず、無毒性量は20mg/kg/日と推定された。
雌受胎能及び着床までの初期胚発生 雌SDラット
(各群n=25)
1日1回強制経口投与交配開始前15日間、交配期間及び妊娠0〜6日(最大35日間) 0(媒体)、2、7、100mg/kg/日 交尾所要日数、受胎能・妊娠率、性周期に対して、ダプロデュスタットによる影響は認められなかった。母動物毒性のみられた100mg/kg/日群において、黄体数及び着床数の低値並びに着床後死亡率の高値(生存胎児数の低値に関連)が認められたことから、無毒性量は7mg/kg/日と推定された。
胚・胎児発生 妊娠SDラット
(各群n=22)
1日1回強制経口投与妊娠6〜17日(12日間) 0(媒体)、0.5、7、60mg/kg/日 母動物毒性のみられた60mg/kg/日以上の群で着床後死亡率の高値、生存胎児数の軽度低値(胎児体重に影響なし)及び肋骨変異がみられたが、胚・胎児発生に対する影響は7mg/kg/日までの群で認められず、無毒性量は7mg/kg/日と推定された。
妊娠
Dutch-Belted
ウサギ
(各群n=22)
1日1回強制経口投与妊娠7〜19日(13日間) 0(媒体)、4、30、60mg/kg/日 60mg/kg/日まで胚・胎児発生に対する影響は認められず、無毒性量は60mg/kg/日と推定された。
出生前及び出生後の発生並びに母体の機能 妊娠
SDラット
(各群n=24)
1日1回強制経口投与後、ヒト代謝物の混合液を1日2回皮下投与妊娠6日〜授乳21日(37日間) 0(媒体)、0.8、7、40mg/kg/日経口投与
ヒト代謝物の混合液(M22 . 5mg /kg / 日、M33.2mg /kg /日、M13 1.8mg/kg/日)皮下投与
40mg/kg/日(+代謝物)群でF1出生児の生存率低下がみられたことから、F0母動物の生殖能及び出生児の出生前・後の発達に対する無毒性量は7mg/kg/日(+代謝物)と推定された。

SD:Sprague Dawley

(6) 局所刺激性試験(in vitro、マウス)

in vitro皮膚刺激性試験において、ダプロデュスタット(原薬)は軽度〜中等度の皮膚刺激性物質であると判定された。
in vitro眼刺激性試験において、ダプロデュスタット(原薬)は強い眼刺激性物質ではないと判定された。
マウス局所リンパ節刺激性試験において、ダプロデュスタットは皮膚感作性物質ではないと判定された。

32) 
承認時評価資料:安全性薬理試験
33) 
承認時評価資料:急性投与毒性試験
34) 
承認時評価資料:反復投与試験
35) 
承認時評価資料:遺伝毒性試験
36) 
承認時評価資料:がん原性試験
37) 
承認時評価資料:生殖発生毒性試験
38) 
承認時評価資料:局所刺激性試験

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