KYOWA KIRIN

このサイトは、日本国内の医療関係者(医師、薬剤師、看護師、技師・技士等)を対象に、弊社が販売する医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。

オルケディア®錠 製品紹介

オルケディア錠 1mg 2mg発売準備中

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5 参照]

禁忌を含む使用上の注意等につきましては添付文書をご参照ください。

臨床成績

第Ⅱ相二重盲検用量反応試験

承認時評価資料:血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした第Ⅱ相用量反応試験

一部承認を受けた用法及び用量と異なりますが、用量反応性を検討している試験のため掲載しています。

試験方法

【目的】オルケディア®を経口投与した際の有効性及び安全性を多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間用量反応試験(オープン対照薬群としてシナカルセト塩酸塩群を含む)にて検討する。

【試験デザイン】第Ⅱ相、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間用量反応試験

【対象】血液透析(HD)施行中の2HPT患者150例(FAS)

【方法】オルケディア®0.5、1、2mg 又はプラセボ若しくはシナカルセト塩酸塩25mgを1日1回3週間経口投与した。投与終了後、1週間の後観察期間を設けた。なお、オルケディア®及びプラセボは二重盲検下で投与し、シナカルセト塩酸塩は非盲検下で投与した。

【主な選択基準】20歳以上75歳未満。週3回の血液透析を受け、事前検査までに12週間以上の透析歴を有し、事前検査において血清intact PTH(iPTH)濃度が240pg/mL以上、血清補正Ca濃度が8.4mg/dL以上の患者。

【併用薬剤】

併用禁止:
事前検査実施日から規定された最終検査まで、シナカルセト塩酸塩(対照薬としての投与は除く)、ビスホスホネート製剤、デノスマブ、テリパラチド製剤、カルシトニン製剤は、併用禁止とした。
併用制限:
活性型ビタミンD製剤及びその誘導体、P吸着薬及びCa製剤は、薬剤の種類、用法・用量の変更、新規投薬を禁止とし、透析条件の変更も禁止とした。

なお、事前検査実施前2週間以内にシナカルセト塩酸塩を使用した患者は除外された。

【評価項目】
●有効性の評価

主要評価項目:
投与終了時における血清iPTH濃度変化率
副次評価項目:
  • 投与終了時に血清iPTH濃度が30%以上低下を達成した患者数及び患者割合

  • 投与終了時に血清iPTH濃度が240pg/mL以下を達成した患者数及び患者割合

  • 各検査時期及び投与終了時における血清iPTH濃度、血清補正Ca濃度、血清P濃度、血清intact FGF23(iFGF23)濃度、Ca・P積、イオン化Ca濃度、血清whole PTH濃度

●安全性の評価:
有害事象、投与開始から後観察期間終了時までの最低血清補正Ca濃度、臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図、眼科学的検査
●薬物動態評価:
血漿中エボカルセト濃度

【解析計画】

有効性の主たる解析の対象はPPS(144例)とした。治験薬が投与された患者(151例)を安全性解析対象集団とし安全性を評価した。カテゴリカルデータは度数及び割合で要約し、連続量は患者数、平均値、標準偏差(SD)、最小値、中央値、最大値の基本統計量で要約した。

主要評価項目:
投与終了時における血清iPTH濃度のベースラインからの変化率について、各群の平均値に対する7種類の対比パターンを用いて、用量反応プロファイルを検討した。検定にはt検定を用いた。
なお、検定の多重性を調整するために、標本再抽出法(permutation:抽出回数=30000回、乱数シード=7580005)を用いた。有意水準は両側p値で5%とした。
投与終了時における血清iPTH濃度のベースラインからの変化率について、投与群を因子とした分散分析により、投与群ごとの平均値及びその95%信頼区間(CI)を算出した。また、プラセボ群に対する差の平均値及びその95%CIを算出した。更に、オルケディア®0.5mg、1mg及び2mg群それぞれについて、シナカルセト塩酸塩25mg群に対する差の平均値及びその95%CIを算出した。
副次評価項目:
達成患者数、その割合及び割合の95%CI、又は検査時期別及び投与終了時の基本統計量を投与群ごとに示した。検査時期別及び治験薬投与終了時の基本統計量及びベースラインからの変化量、変化率の基本統計量を投与群ごとに示した。
安全性の解析:
投与開始後に発現したすべての有害事象を対象として、有害事象、因果関係が否定できない有害事象の有無及び内容別の発現割合を投与群別に集計した。治験薬との因果関係が「関連あり」、「どちらとも言えない」と判定された有害事象を「副作用」と定義した。

血液透析(HD:hemodialysis)、CI:confidence interval、SD:standard deviation

試験デザイン

併用薬・併用療法 投与開始日まで 投与開始日翌日以降
シナカルセト塩酸塩 事前検査実施2週間前から使用不可
ビスホスホネート製剤、デノスマブ、テリパラチド製剤 事前検査実施24週間前から使用不可
活性型ビタミンD製剤及びその誘導体 事前検査実施2週間前から変更及び新規投与不可
P吸着薬、Ca製剤 事前検査実施2週間前から変更及び新規投与不可
透析条件 事前検査実施日から変更不可

安全性解析対象集団:登録適格患者のうち、治験薬の投与を一度も受けていない患者を除いた集団

FAS(Full Analysis Set):登録適格患者のうち、以下のいずれかに該当する患者を除いた集団

  • 無作為化されていない患者
  • 治験薬の投与を一度も受けていない患者
  • 投与開始前の血清iPTH濃度が得られていない又は投与開始後の血清iPTH濃度が1つも得られていない患者

PPS(Per Protocol Set):FASのうち、以下のいずれかに該当する患者を除いた集団

  • 選択基準を満たさない又は除外基準に合致する患者
  • 投与開始から投与終了までの服薬率が70%未満である患者
    [服薬率(%)=100×実服薬錠数/規定服薬錠数(21錠)]
  • 有効性評価に影響を与えうる重大な治験実施計画書違反がある患者

患者特性(安全性解析対象集団)

プラセボ群
n=30
オルケディア®
0.5mg群
n=31
オルケディア®
1mg群
n=30
オルケディア®
2mg群
n=30
シナカルセト
塩酸塩
25mg群
n=30
性別、
n(%)
女性 5(16.7) 12(38.7) 9(30.0) 12(40.0) 10(33.3)
男性 25(83.3) 19(61.3) 21(70.0) 18(60.0) 20(66.7)
年齢、平均値±SD(歳) 58.1±10.2 58.4±9.5 59.8±10.7 56.6±10.2 58.2±10.4
BMI、平均値±SD(kg/m2 24.78±4.46 24.17±4.41 23.70±3.08 23.22±3.73 25.50±3.85
透析歴、平均値±SD(月) 136.9±114.5 123.7±98.2 112.0±78.3 160.9±110.7 122.7±104.7
透析液Ca濃度、
n(%)
2.5mEq/L 6(20.0) 8(25.8) 3(10.0) 3(10.0) 5(16.7)
2.75mEq/L 9(30.0) 9(29.0) 13(43.3) 8(26.7) 11(36.7)
3.0mEq/L 15(50.0) 14(45.2) 14(46.7) 19(63.3) 14(46.7)
その他 0 0 0 0 0
透析療法、
n(%)
HD 20(66.7) 26(83.9) 24(80.0) 22(73.3) 20(66.7)
HDF 9(30.0) 5(16.1) 6(20.0) 7(23.3) 7(23.3)
その他 1(3.3) 0 0 1(3.3) 3(10.0)
原疾患、
n(%)
糖尿病性腎症 8(26.7) 8(25.8) 10(33.3) 7(23.3) 6(20.0)
慢性糸球体腎炎 10(33.3) 10(32.3) 11(36.7) 15(50.0) 13(43.3)
腎硬化症 4(13.3) 4(12.9) 2(6.7) 1(3.3) 4(13.3)
多発性嚢胞腎 2(6.7) 1(3.2) 1(3.3) 1(3.3) 2(6.7)
慢性腎盂腎炎 0 0 0 1(3.3) 0
その他 6(20.0) 8(25.8) 6(20.0) 5(16.7) 5(16.7)
事前検査前のCa受容体作動薬の使用歴、
n(%)
シナカルセト塩酸塩 17(56.7) 16(51.6) 16(53.3) 15(50.0) 16(53.3)
その他 2(6.7) 2(6.5) 1(3.3) 0 1(3.3)
併用薬、
n(%)
活性型ビタミンD製剤及びその誘導体 27(90.0) 22(71.0) 21(70.0) 22(73.3) 20(66.7)
P吸着薬及び
Ca製剤
27(90.0) 28(90.3) 28(93.3) 29(96.7) 28(93.3)
ベースラインの血清iPTH濃度、
平均値±SD(pg/mL)
411.2±143.7 404.4±156.6 360.0±134.1 397.0±157.5 441.3±156.3
ベースラインの血清補正Ca濃度、
平均値±SD(mg/dL)
9.45±0.70 9.41±0.74 9.68±0.74 9.46±0.87 9.37±0.57
ベースラインの血清P濃度、
平均値±SD(mg/dL)
5.49±1.36 6.06±1.53 5.33±1.25 5.81±1.35 5.43±1.26

血液濾過透析(HDF:hemodiafiltration)

投与終了時における血清iPTH濃度変化率(主要評価項目)

投与終了時におけるベースラインからの血清iPTH濃度変化率の平均値(95%CI)は、オルケディア®0.5mg群でー8.40%(ー18.29~1.49%)、1mg群でー10.56%(ー20.45~ー0.67%)、2mg群でー20.16%(ー30.40~ー9.92%)、プラセボ群で5.44%(ー4.80~15.68%)、シナカルセト塩酸塩25mg群でー25.86%(ー36.10~ー15.62%)でした。

投与終了時における血清iPTH濃度変化率(%)(PPS)

プラセボ群
n=28
オルケディア®
0.5mg群
n=30
オルケディア®
1mg群
n=30
オルケディア®
2mg群
n=28
シナカルセト
塩酸塩
25mg群
n=28
平均値±SD 5.44±
25.85
-8.40±
25.43
-10.56±
22.86
-20.16±
34.23
-25.86±
27.76
中央値
(最小値~最大値)
3.52
(ー37.21~66.60)
ー12.16
(ー47.48~43.61)
ー14.24
(ー44.95~48.58)
ー23.83
(ー81.15~66.82)
ー29.79
(ー64.95~31.86)
95%CI ー4.80~15.68 ー18.29~1.49 ー20.45~
ー0.67
ー30.40~
ー9.92
ー36.10~
ー15.62
プラセボ群との差
平均値(95%CI)
ー13.84
(ー28.08~0.40)
ー16.00
(ー30.24~
ー1.76)
ー25.60
(ー40.08~
ー11.12)
ー31.30
(ー45.78~
ー16.82)
シナカルセト塩酸塩25mg群との差
平均値(95%CI)
17.46
(3.22~31.70)
15.30
(1.06~29.54)
5.70
(ー8.78~20.18)

平均値及び95%CIは、ANOVAを用いて算出した。

血清iPTH濃度変化率用量反応プロファイル(主要評価項目):検証的解析結果

投与終了時におけるベースラインからの血清iPTH濃度変化率について、オルケディア®0.5mg群、1mg群、2mg群及びプラセボ群の各平均値に対する7種類の対比パターンを用いて用量反応プロファイルを検討しました。
いずれの対比パターンについても統計学的有意差(t検定、p<0.05、多重性調整済みp値)が認められました。

用量反応プロファイル(対比パターン)

血清iPTH濃度(副次評価項目)

投与後8日目の変化率は、オルケディア®0.5mg群でー8.63%、1mg群でー16.72%、2mg群でー27.76%、プラセボ群で3.01%、シナカルセト塩酸塩25mg群でー24.33%でした。

血清iPTH濃度変化率の推移(PPS)

血清補正Ca濃度(副次評価項目)

投与後15日目の変化率は、オルケディア®0.5mg群でー1.87%、1mg群でー7.38%、2mg群でー8.62%、プラセボ群で0.63%、シナカルセト塩酸塩25mg群でー7.70%でした。

血清補正Ca濃度変化率の推移(PPS)

血清P濃度(副次評価項目)

投与後5日目の変化率は、オルケディア®0.5mg群でー13.20%、1mg群でー7.10%、2mg群でー10.83%、プラセボ群で2.26%、シナカルセト塩酸塩25mg群でー7.11%でした。

血清P濃度変化率の推移(PPS)

【参考情報】血清iFGF23濃度(副次評価項目)

投与後15日目の変化率は、オルケディア®0.5mg群でー28.37%、1mg群でー28.60%、2mg群でー40.57%、プラセボ群で11.47%、シナカルセト塩酸塩25mg群でー36.97%でした。

【参考情報】血清iFGF23濃度変化率の推移(PPS)

安全性

副作用(因果関係の否定できない有害事象)は、オルケディア®0.5mg群で2例(6.5%)、1mg群で2例(6.7%)、2mg群で6例(20.0%)、プラセボ群で4例(13.3%)、シナカルセト塩酸塩25mg群で5例(16.7%)に発現しました。主な副作用は、補正カルシウム減少でした[オルケディア®2mg群で3例(10.0%)、プラセボ群で2例(6.7%)、シナカルセト塩酸塩25mg群で1例(3.3%)]。
本試験において死亡に至った有害事象、重症度が高度と判定された有害事象及びその他の重篤な副作用は、発現しませんでした。
重篤な有害事象以外のうち、治験を中止した副作用は、オルケディア®2mg群の4例(13.3%)、プラセボ群の2例(6.7%)、シナカルセト塩酸塩25mg群の2例(6.7%)に発現しました。事象別では、動悸がプラセボ群で1例(3.3%)、倦怠感がオルケディア®2mg群で1例(3.3%)、補正カルシウム減少がオルケディア®2mg群で3例(10.0%)、プラセボ群で1例(3.3%)、シナカルセト塩酸塩25mg群で1例(3.3%)、血中カルシウム減少がシナカルセト塩酸塩25mg群で1例(3.3%)に発現しました。

オルケディア®の用法及び用量(抜粋)

<維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症>
通常、成人には、エボカルセトとして1 回1mgを開始用量とし、1日1 回経口投与する。患者の状態に応じて開始用量として1日1 回2mgを経口投与することができる。以後は、患者の副甲状腺ホルモン(PTH)及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1日1回1~8mgの間で適宜用量を調整し、経口投与するが、効果不十分な場合には適宜用量を調整し、1日1回12mgまで経口投与することができる。

KK-19-12-27691(1904)

目次

  1. 開発の経緯
  2. オルケディア®の特性
  3. Drug Information
  4. 臨床成績

    維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症

    1. 第II相二重盲検用量反応試験
    2. 第III相ランダム比二重盲検比較試験
    3. 第III相長期投与試験(HD)
    4. 第III相一般臨床試験(PD)
    5. 副甲状腺癌及び副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症

    6. 第III相非盲検臨床試験
  5. 薬物動態
  6. 作用機序
  7. オルケディア®錠 ご使用にあたって

    1. 製品基本情報

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