KYOWA KIRIN

このサイトは、日本国内の医療関係者(医師、薬剤師、看護師、技師・技士等)を対象に、弊社が販売する医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。

オルケディア®錠 製品紹介

オルケディア錠 1mg 2mg発売準備中

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5 参照]

禁忌を含む使用上の注意等につきましては添付文書をご参照ください。

臨床成績

第Ⅲ相ランダム化二重盲検比較試験

承認時評価資料:血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験

試験方法

【目的】オルケディア®の有効性及び安全性を、シナカルセト塩酸塩を対照としたランダム化二重盲検個体内用量調整並行群間比較試験にて検討する。

【試験デザイン】シナカルセト塩酸塩を対照とした、多施設共同、ランダム化、二重盲検、個体内用量調整、並行群間比較試験

【対象】HD施行中の2HPT患者623例(FAS)

【方法】用量調整期を28週間、評価期を2週間とし、対象をオルケディア®群又はシナカルセト塩酸塩群のいずれかに均等に割り付け、治験薬の投与を開始した。オルケディア®群にはオルケディア®の実薬及びシナカルセト塩酸塩のプラセボ、シナカルセト塩酸塩群にはシナカルセト塩酸塩の実薬及びオルケディア®のプラセボを1日1回30週間経口投与した(ダブルブラインドダブルダミー法)。
オルケディア®は事前の血清iPTH濃度が500pg/mL未満では1mg、500pg/mL以上では2mgから開始し、シナカルセト塩酸塩は25mgから投与を開始した。血清iPTH濃度を60pg/mL以上240pg/mL以下の範囲に管理することを目標とし、血清iPTH濃度150pg/mLを目安に用量を調整し、最大用量はオルケディア®では8mg、シナカルセト塩酸塩では100mgとした。

【主な選択基準】20歳以上。週3回のHDを受け、事前検査までに12週間以上の透析歴を有し、事前検査における治験薬投与開始2週間前及び1週間前のiPTH濃度(中央測定値)の平均値が240pg/mL超、事前検査における血清補正Ca濃度が9.0mg/dL以上の患者。

【併用薬剤】

併用禁止:
事前検査実施2週間前から30週(又は中止時)まで、シナカルセト塩酸塩(対照薬として投与される場合は除く)の併用を禁止とし、事前検査実施24週間前から30週(又は中止時)まで、ビスホスホネート製剤、デノスマブ、テリパラチド製剤の併用を禁止とした。
併用制限:
事前検査の実施2週間前から30週(又は中止時)まで、活性型ビタミンD製剤及びその誘導体は、薬剤の種類、用法・用量の変更、新規投与を禁止した(治験薬投与開始後は、規定条件 ※1 により可)。事前検査実施2週間前から0週まで、P吸着薬、Ca製剤は、薬剤の種類、用法・用量の変更、新規投与を禁止した。事前検査実施2週間前から30週(又は中止時)まで、透析条件の変更を禁止した(血液浄化器は治験薬投与開始日翌日以降、変更可)。

なお、事前検査実施前2週間以内にシナカルセト塩酸塩を使用した患者は除外された。

【評価項目】

●有効性の評価

主要評価項目:
評価期における血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者数及び患者割合
副次評価項目:
  • 評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率が30%以上低下を達成した患者数及び患者割合
  • 評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率
  • 血清iPTH濃度、血清補正Ca濃度、血清P濃度
その他の評価項目:
  • 血清whole PTH濃度、イオン化Ca濃度、血清iFGF23濃度、血清cFGF23濃度、Ca・P積
  • 骨代謝マーカー(BAP、TRACP-5b、total P1NP)
  • 副甲状腺(体積及び血流評価)
●安全性の評価:
有害事象、上部消化管障害に関する有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図

【解析計画】
有効性の主たる解析の対象はPPS(519例)とした。治験薬が投与された患者(634例)を安全性解析対象集団とし安全性を評価した。カテゴリカルデータは度数及び割合で要約し、連続量は患者数、平均値、SD、最小値、中央値、最大値の基本統計量で要約した。

主要評価項目:
評価期における血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者数、患者割合及び95%CIを投与群ごとに算出した。また、投与群間の達成割合の差(オルケディア®群ーシナカルセト塩酸塩群)及び差の両側95%CI(正規近似)を算出した。非劣性は差の両側95%CIの下限値が非劣性マージンー15%を上回ったときに示されるとした ※2
副次評価項目:
達成した患者数やその割合、95%CI、投与群間の差、差の両側95%CI(正規近似)、測定値及びベースラインからの変化率/変化量、基本統計量等を示した。
その他の評価項目:
投与群、検査時期別の基本統計量を示した。
安全性の解析:
安全性の解析は安全性解析対象集団を対象とし、ランダム化された投与群に従って実施した。治験薬投与開始後に発現したすべての有害事象を対象として、有害事象、因果関係が否定できない有害事象の有無及び内容別の発現割合を投与群別に集計した。治験薬との因果関係が「関連あり」、「どちらとも言えない」と判定された有害事象を「副作用」と定義した。内容別の発現割合の集計では、MedDRA version 19.0のSOC及びPT別に実施した。また、重症度別、発現時投与量別、発現時期別の集計も同様に実施した。上部消化管障害(MedDRA/JのPTの「腹部不快感」、「悪心」、「嘔吐」、「腹部膨満」、「食欲減退」を含む)の発現の有無を集計した。更に、催不整脈作用を示唆する有害事象(Torsades de pointes[トルサード ド ポアント]、突然死、心室性頻脈、心室細動及び心室粗動、失神、てんかん発作)に該当するMedDRA/JのPTについても別途集計した。

※1 減量/中止:治験薬投与開始後、血清補正Ca濃度が11.0mg/dL超(減量/中止後、以前の用量まで再開も可)。
増量/ 新規投与:①補正血清Ca 濃度が7.5mg/dL 以下となり、Ca 製剤の増量又は新規投与を行っても7.5mg/dL 以下②低Ca 血症に基づくと考えられる臨床症状が発現し、Ca製剤の増量又は新規投与を行っても症状の改善が認められない場合。
※2 非劣性マージンについて、臨床的な意義を説明する文献は存在しないため、複数の臨床専門家の意見を聴取した上で非劣性マージンをー15%と設定した。

安全性解析対象集団:登録適格患者のうち、治験薬の投与を一度も受けていない患者を除いた集団

FAS(Full Analysis Set):登録適格患者のうち、以下のいずれかに該当する患者を除いた集団

  • 治験薬の投与を一度も受けていない患者
  • 投与開始後の血清iPTH濃度が1つも得られていない患者

PPS(Per Protocol Set):FASのうち、以下のいずれかに該当する患者を除いた集団

  • 選択基準を満たさない又は除外基準に合致する患者
  • 治験薬が28週間以上処方され、かつ治験薬投与開始から評価期終了までの服薬率が70%未満である患者
    [服薬率(%)=100×処方どおり投与された日数/総処方日数]
  • 併用禁止薬の使用、併用禁止療法を行った患者
  • 評価期(投与後28~30週)3時点中2時点以上血清iPTH濃度が欠測している患者
  • 有効性評価に影響を与えうる治験実施計画書違反がある患者

器官別大分類(SOC:system organ class)
基本語(PT:preferred term)

試験デザイン

【本試験における用法・用量の概略】

【併用薬・併用療法】

併用薬・併用療法 投与開始日まで 投与開始日翌日以降
シナカルセト塩酸塩 事前検査実施2週間前から使用不可
ビスホスホネート製剤、デノスマブ、テリパラチド製剤 事前検査実施24週間前から使用不可
活性型ビタミンD製剤及びその誘導体 事前検査実施2週間前から変更及び新規投与不可 変更及び新規投与不可
条件 ※1 により、減量又は中止を可、増量又は新規投与を可
P吸着薬、Ca製剤 事前検査実施2週間前から変更及び新規投与不可 変更及び新規投与を可
透析条件 事前検査実施2週間前から変更不可 透析液Ca濃度、処方透析時間、週あたりの処方透析回数の変更不可
血液浄化器のみ変更可
制吐剤等 制限なし

患者特性(安全性解析対象集団)

オルケディア®
n=317
シナカルセト塩酸塩群
n=317
性別、n(%) 女性 95 (30.0) 91 (28.7)
男性 222(70.0) 226(71.3)
年齢、平均値±SD(歳) 61.5±11.3 61.2±11.0
体重、平均値±SD(kg) 65.71±14.51 63.54±14.92
BMI、平均値±SD(kg/m2 24.61±4.41 23.82±4.26
透析歴、平均値±SD(月) 130.2±88.5 149.0±106.6
透析液Ca濃度、n(%) 2.5mEq/L 83 (26.2) 82 (25.9)
2.75mEq/L 114(36.0) 111(35.0)
3.0mEq/L 120(37.9) 124(39.1)
透析療法、n(%) HD 251(79.2) 244(77.0)
HDF 66 (20.8) 73 (23.0)
原疾患、n(%) 糖尿病性腎症 85 (26.8) 72 (22.7)
慢性糸球体腎炎 132(41.6) 139(43.8)
腎硬化症 38 (12.0) 31 (9.8)
多発性嚢胞腎 17 (5.4) 21 (6.6)
慢性腎盂腎炎 4  (1.3) 3  (0.9)
その他 41 (12.9) 51 (16.1)
事前検査前の
シナカルセト塩酸塩の
使用歴、n(%)
なし 127(40.1) 105(33.1)
あり 190(59.9) 212(66.9)
併用薬、n(%) 活性型ビタミンD製剤及びその誘導体 264(83.3) 281(88.6)
P吸着薬及びCa製剤 296(93.4) 302(95.3)
P吸着作用を有する食品 1  (0.3) 0
ベースラインの血清iPTH濃度、平均値±SD(pg/mL) 417.4±175.1 425.8±189.8
ベースラインの血清補正Ca濃度、平均値±SD(mg/dL) 9.51±0.56 9.61±0.62
ベースラインの血清P濃度、平均値±SD(mg/dL) 5.77±1.30 5.56±1.14
投与開始用量
n(%)
オルケディア® 1mg 245(77.3) 247(77.9)
オルケディア® 2mg 72 (22.7) 70 (22.1)

※事前検査における投与開始1週間前の血清iPTH濃度が500pg/mL未満は1mg、500pg/mL以上は2mgとした。

評価期における血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者数及び患者割合(主要評価項目):検証的解析結果

評価期における血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者割合(95%CI)は、オルケディア®群では72.7%(184/253例、66.8~78.1%)、シナカルセト塩酸塩群では76.7%(204/266例、71.1~81.6%)でした。
投与群間の達成割合の差(オルケディア®群ーシナカルセト塩酸塩群)(差の両側95%CI[正規近似]、Wald法)は、ー4.0%ー11.4~3.5%)でした。差の両側95%CI の下限値はー11.4%であり、非劣性マージンであるー15%を上回り、オルケディア®のシナカルセト塩酸塩に対する非劣性が検証されました。

評価期における血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者割合の差(PPS)

評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率が30%以上低下を達成した患者数及び患者割合、血清iPTH濃度平均変化率(副次評価項目)

評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率が30%以上低下を達成した患者割合(95%CI)は、オルケディア®群では82.2%(76.9~86.7%)、シナカルセト塩酸塩群では88.3%(83.9~91.9%)でした。
評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率は、オルケディア®群ではー49.64±25.87%、 シナカルセト塩酸塩群ではー53.57±23.00%でした。

評価期におけるベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率が30%以上低下を達成した患者数及び患者割合、 血清iPTH濃度平均変化率(PPS)

オルケディア®
n=253
シナカルセト塩酸塩群
n=266
ベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率が30%以上低下 達成した患者数及び患者割合 208(82.2%) 235(88.3%)
95%CI ※1 76.9~86.7 83.9~91.9
ベースラインからの血清iPTH濃度平均変化率 平均値±SD ー49.64±25.87 ー53.57±23.00
95%CI ※2 ー52.85~ー46.44 ー56.34~ー50.79

※1 Clopper-Pearson法により算出
※2 t statisticにより算出

血清iPTH濃度(副次評価項目)

①血清iPTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者数及び患者割合(PPS)
血清iPTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者割合は、オルケディア®群では投与開始後から増加し、投与後22週に69.2%(175/253例)となりました。シナカルセト塩酸塩群では投与後16週に73.7%(196/266例)となりました。

血清iPTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した患者割合(PPS)

②血清iPTH濃度の推移及びベースラインからの変化率
血清iPTH濃度は、オルケディア®群では、ベースラインの418.3±176.9pg/mLから評価期には207.8±148.7pg/mLとなりました。シナカルセト塩酸塩群では、426.8±195.4pg/mLから199.7±178.7pg/mLとなりました。
評価期でのベースラインからの変化率は、オルケディア®群ではー49.64±25.87%、シナカルセト塩酸塩群ではー53.57±23.00%でした。

血清iPTH濃度の推移(PPS)

#日本透析医学会 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン

血清補正Ca濃度(副次評価項目)

血清補正Ca濃度は、オルケディア®群では、ベースラインの9.52±0.56mg/dLから投与後30週には8.76±0.67mg/dLとなりました。シナカルセト塩酸塩群では、9.60±0.59mg/dLから8.83±0.68mg/dLとなりました。
投与後30週でのベースラインからの変化量は、オルケディア®群ではー0.76±0.80mg/dL、シナカルセト塩酸塩群ではー0.77±0.74mg/dLでした。

血清補正Ca濃度の推移(PPS)

#日本透析医学会 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン

血清P濃度(副次評価項目)

血清P濃度は、オルケディア®群では、ベースラインの5.75±1.31mg/dLから投与後30週には4.96±1.42mg/dLとなりました。シナカルセト塩酸塩群では5.54±1.12mg/dLから5.01±1.22mg/dLとなりました。
投与後30週でのベースラインからの変化量は、オルケディア®群ではー0.79±1.43mg/dL、シナカルセト塩酸塩群ではー0.53±1.30mg/dLでした。

血清P濃度の推移(PPS)

#日本透析医学会 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン

Ca・P積(その他の評価項目)

Ca・P積は、オルケディア®群では、ベースラインの54.63±12.32(mg/dL) 2 から投与後30週には43.47±13.01(mg/dL)2 となりました。シナカルセト塩酸塩群では53.25±11.32(mg/dL)2 から44.31±11.55(mg/dL)2 となりました。
投与後30週でのベースラインからの変化量は、オルケディア®群ではー11.16±13.36(mg/dL)2シナカルセト塩酸塩群ではー8.94±12.50(mg/dL)2 でした。

Ca・P積の推移(PPS)

【参考情報】血清iFGF23濃度(その他の評価項目)

血清iFGF23濃度は、オルケディア®群では、ベースラインの21,285.4±21,543.4pg/mLから投与後30週には12,876.0±18,053.1pg/mLとなりました。シナカルセト塩酸塩群では、19,464.7±20,501.3pg/mL、11,809.8±15,330.3pg/mLでした。
投与後30週でのベースラインからの変化率は、オルケディア®群ではー35.09±92.21%、シナカルセト塩酸塩群ではー33.09±76.70%でした。

【参考情報】血清iFGF23濃度の推移(PPS)

【参考情報】骨代謝マーカーへの影響(その他の評価項目)

各骨代謝マーカーは、図のように推移しました。

【参考情報】BAP濃度の推移(PPS)

【参考情報】TRACP-5b濃度の推移(PPS)

【参考情報】total P1NP濃度の推移(PPS)

投与期間及び投与量

投与期間は、オルケディア®群では26.85±7.40週、シナカルセト塩酸塩群では27.18±7.46週でした。また、1日あたりの投与量はオルケディア®群では2.58±1.39mg、シナカルセト塩酸塩群では42.93±20.65mgでした。

投与状況の要約

オルケディア®
n=317
シナカルセト塩酸塩群
n=317
投与期間(週) 26.85±7.40 27.18±7.46
投与量(mg/日) 2.58±1.39 42.93±20.65

平均値±SD

安全性

副作用(因果関係の否定できない有害事象)は、オルケディア®群で317例中142例(44.8%)、シナカルセト塩酸塩群で317例中186例(58.7%)に発現しました。
主な副作用は、オルケディア®群では、補正カルシウム減少37例(11.7%)、悪心16例(5.0%)でした。シナカルセト塩酸塩群では、補正カルシウム減少50例(15.8%)、悪心36例(11.4%)、腹部不快感29例(9.1%)、血中カルシウム減少24例(7.6%)、嘔吐19例(6.0%)でした。
本試験において死亡に至った副作用は、オルケディア®群の1例(0.3%)に認められました(急性膵炎)。
重症度が高度と判定された副作用は、オルケディア®群では3例、シナカルセト塩酸塩群では4例に発現しました。
オルケディア®群では急性膵炎、肝膿瘍、結腸癌が各1例に発現し、シナカルセト塩酸塩群では心房細動、シャント閉塞、低カルシウム血症、脳梗塞が各1例に発現しました。
その他の重篤な副作用は、オルケディア®群で8例(2.5%)、シナカルセト塩酸塩群で6例(1.9%)に発現しました。オルケディア®群では、狭心症、うっ血性心不全、不整脈、頭位性回転性めまい、肝膿瘍、乳癌、結腸癌、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(MALT型)が各1例に発現しました。シナカルセト塩酸塩群では、うっ血性心不全、心房細動、頭位性回転性めまい、腹水、胃腸炎、脳梗塞が各1例に発現しました。
重篤な有害事象以外のうち、治験薬投与を中止又は休薬した副作用は、オルケディア®群の49例(15.5%)及びシナカルセト塩酸塩群の81例(25.6%)に発現しました。最も多く発現した副作用は、いずれの投与群でも補正カルシウム減少であり、オルケディア®群では28例(8.8%)、シナカルセト塩酸塩群では43例(13.6%)に発現しました。

いずれかの群で5%以上の頻度で認められた副作用

器官別大分類
[SOC]
副作用名
(PT)
オルケディア®
n=317
シナカルセト塩酸塩群
n=317
全副作用 142(44.8) 186(58.7)
胃腸障害 悪心 16(5.0) 36(11.4)
嘔吐 14(4.4) 19(6.0)
腹部不快感 10(3.2) 29(9.1)
臨床検査 補正カルシウム減少 37(11.7) 50(15.8)
血中カルシウム減少 11(3.5) 24(7.6)

n(%)

<注目すべき有害事象>

①上部消化管障害
医学専門家と協議の上、治験実施計画書に従って、上部消化管障害を、「腹部不快感」、「悪心」、「嘔吐」、「腹部膨満」、「食欲減退」と定義しました。
これらのPT を合わせた上部消化管障害について発現の有無を集計しました。
上部消化管障害の有害事象は、オルケディア®群では317例中59例(18.6%)、シナカルセト塩酸塩群では317例中104例(32.8%)に発現しました。
また、上部消化管障害の副作用は、オルケディア®群では317例中41例(12.9%)、シナカルセト塩酸塩群では317例中77例(24.3%)に発現しました。

②催不整脈作用を示唆する有害事象
医学専門家と協議の上、治験実施計画書に従って、催不整脈作用を示唆する有害事象を「Torsades de pointes(トルサード ド ポアント)」、「突然死」、「心室性頻脈」、「心室細動」、「心室粗動」、「失神」、「てんかん」と定義しました。いずれの投与群でも催不整脈作用を示唆する有害事象は発現しませんでした。
不整脈がオルケディア®群の3例(0.9%)に発現し、いずれも副作用と判定されました。これらの重症度は、2例では軽度、1例では中等度と判定されました。シナカルセト塩酸塩群では不整脈は発現しませんでした。

※基本語(PT:preferred term)

オルケディア® の用法及び用量に関連する注意(抜粋)
<維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症>

  • 2

    増量を行う場合は増量幅を1mgとし、2週間以上の間隔をあけて行うこと。

  • 3

    PTHが高値(目安としてintact PTHが500pg/mL以上)かつ血清カルシウム濃度が9.0mg/dL以上の場合は、開始用量として1日1回2mgを考慮すること。[国内第Ⅲ相長期投与試験(血液透析)、国内第Ⅲ相一般試験(腹膜透析)の項参照]

KK-19-12-27691(1904)

目次

  1. 開発の経緯
  2. オルケディア®の特性
  3. Drug Information
  4. 臨床成績

    維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症

    1. 第II相二重盲検用量反応試験
    2. 第III相ランダム比二重盲検比較試験
    3. 第III相長期投与試験(HD)
    4. 第III相一般臨床試験(PD)
    5. 副甲状腺癌及び副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症

    6. 第III相非盲検臨床試験
  5. 薬物動態
  6. 作用機序
  7. オルケディア®錠 ご使用にあたって

    1. 製品基本情報

おすすめ情報

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