KYOWA KIRIN

このサイトは、日本国内の医療関係者(医師、薬剤師、看護師、技師・技士等)を対象に、弊社が販売する医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。

ハルロピ®テープ 製品紹介

ハルロピ®テープ

【警告】

前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、またドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤使用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。
「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照)

【禁忌】(次の患者には使用しないこと)

臨床成績

「国内第Ⅱ相臨床試験」に記載した臨床成績には一部用法・用量外の成績が含まれますが、用量反応性を検討している試験のため、本資材においては承認申請時の評価資料のまま紹介しています。また、「国内第Ⅲ相長期投与試験」に記載した臨床成績には一部用法・用量外の成績が含まれますが、本試験では約半数の被験者が治験実施計画書に設定した切替換算表(参考)をもとにハルロピ®テープへ切り替えられたため、承認申請時の評価資料のまま紹介しています。

【評価方法の解説】

UPDRS partⅡ【日常生活動作】

日常生活動作について過去1週間での患者の身体機能がどの程度であるかを問診によりon時とoff時に分けて評価した。会話、流涎、嚥下、書字、食事と食器の扱い、着衣、入浴・トイレ、寝返り及びふとん直し、転倒(すくみによらない)、歩行中のすくみ、歩行、ふるえ、パーキンソニズムに関連した感覚症状の13項目について、0(なし、あるいは正常)~4の5段階で評価した。

UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale):パーキンソン病統一スケール

UPDRS partⅢ【運動機能検査】

評価時点での運動機能検査をon時に実施した。言語、顔の表情、安静時振戦(顔面、左手、右手、左足、右足)、手の動作時振戦又は姿勢振戦(左、右)、固縮(頸部、左上肢、右上肢、左下肢、右下肢)、指タップ(左、右)、手の運動(左、右)、手の回内回外運動(左、右)、下肢の敏捷性(左、右)、椅子からの立ち上がり、姿勢、歩行、姿勢の安定性、動作緩慢と運動減少の14項目について、0(なし、あるいは正常)~4の5段階で評価した。

off時間

症状日誌を用いて、国内第Ⅱ相臨床試験[L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験(探索試験)では評価時点の3日前より前日まで(3日間)]、国内第Ⅲ相臨床試験[L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ及び実薬対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験(検証試験)及びパーキンソン病患者を対象とした国内第Ⅲ相長期投与試験では評価時点の7日前より前日まで(7日間)]、毎日0時~23時59分の24時間において、30分ごとにoff時間[服用中のL-DOPAが効いていないため、パーキンソン症状が悪くなっている時間(動けない又は簡単に動けない)]の状態を患者が記載した。

on時間

症状日誌を用いて、国内第Ⅱ相臨床試験[L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験(探索試験)では評価時点の3日前より前日まで(3日間)]、国内第Ⅲ相臨床試験[L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ及び実薬対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験(検証試験)及びパーキンソン病患者を対象とした国内第Ⅲ相長期投与試験では評価時点の7日前より前日まで(7日間)]、毎日0時~23時59分の24時間において、30分ごとにジスキネジアを伴わないon時間、苦痛でないジスキネジアを伴うon時間及び苦痛となるジスキネジアを伴うon時間の状態を患者が記載した。on時間とは服用中のL-DOPAが効いているため、比較的パーキンソン症状が軽い時間(自由に動ける、比較的楽に自力で動くことができる)、苦痛となるジスキネジアとは日常生活に支障をきたす又は臨床的に意味がある苦痛、疲労、発汗等を伴う、苦痛でないジスキネジアは日常生活に支障をきたさない又は臨床的に意味がある苦痛、疲労、発汗等を伴わない、と定義した。

国内第Ⅱ相臨床試験:L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験(探索的試験)10)

10)ハルロピ®テープ承認時評価資料(第Ⅱ相L-DOPA併用患者比較試験)

【目的】 L-DOPA併用パーキンソン病患者を対象に、ハルロピ®テープを1日1回16週間反復経皮投与し、プラセボを対照に有効性と安全性を検討した。

【試験デザイン】 多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験

【対象】 L-DOPA併用パーキンソン病患者

【患者数】

登録患者277例、治験薬投与患者275例(ハルロピ®テープ群183例、プラセボ群92例)
〈有効性解析対象集団〉
FAS(full analysis set:最大の解析対象集団):269例(ハルロピ®テープ群179例、プラセボ群90例)
PPS(per protocol set:治験実施計画書に適合した対象集団):259例(ハルロピ®テープ群172例、プラセボ群87例)
〈安全性解析対象集団〉
269例(ハルロピ®テープ群179例、プラセボ群90例)

【投与方法】 4日間~4週間以上の観察期間(ドパミンアゴニストのwashout期間を含む)終了後、ハルロピ®テープ群又はプラセボ群のいずれかにランダムに割り付けし、ハルロピ®テープ6.8~54.0mg又はプラセボを任意漸増法にて1日1回16週間反復投与した。ハルロピ®テープの投与量は6.8、13.5、20.3、27.0、33.8、40.5、47.3及び54.0mgの8用量とし、ハルロピ®テープ群は6.8mgから投与を開始し、以後、臨床的改善が期待できる場合には1~4週までは1週間ごと、5~16週までは2週間ごとに1段階ずつ増量した。

【有効性の評価項目】

主要評価項目:
UPDRS partⅢ(on時)合計スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目:
UPDRS partⅢ(on時)合計スコアのレスポンダーの割合、
UPDRS partⅡ(on時とoff時の平均)合計スコアのベースラインからの変化量 等
※レスポンダー:ベースラインから20%以上の改善

【安全性の評価項目】 有害事象、臨床検査値 等

【解析計画】

主要評価項目について、PPSを対象とし、投与群ごとに各評価時点及び投与開始後16週(LOCF:last observation carried forward;最後に観測された値で欠測値を代用)のUPDRS partⅢ(on時)合計スコアのベースラインからの変化量について記述統計量を算出した。また、投与開始後16週(LOCF)のUPDRS partⅢ(on時)合計スコアのベースラインからの変化量の群間比較を、投与群及びベースライン値を説明変数、投与開始後16週(LOCF)のベースラインからの変化量を従属変数とした共分散分析により行った。投与群ごとの最小二乗平均値、95%信頼区間、群間差の最小二乗平均値、95%信頼区間及びp値を算出した。副次評価項目は、UPDRS partⅢ(on時)合計スコアのレスポンダーの割合については投与群ごとに各評価時点及び第12来院日(LOCF)の割合及び95%信頼区間を算出した。また、Fisherの直接確率法により第12来院日(LOCF)の投与群間の比較を行った。UPDRS part Ⅱ(on 時とoff 時の平均)合計スコアのベースラインからの変化量については、主要評価項目と同様の解析を行った。安全性は安全性解析対象集団を対象とし、有害事象全体、事象別の発現例数及び発現率を算出した。

【結果】

UPDRS partⅢ(on時)合計スコアの変化量(PPS、LOCF)[主要評価項目]
投与開始後16週(LOCF)におけるUPDRS partⅢ(on時)合計スコアのベースラインからの変化量[最小二乗平均値±標準誤差]は、ハルロピ®テープ群では-8.4±0.5、プラセボ群では-4.9±0.7であった。群間差の推定値[95%信頼区間]は-3.5[-5.2~-1.7]であった。主要評価項目である投与16週時におけるUPDRS partⅢ(on時)合計スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較してハルロピ®テープ群で有意に大きかった。(p=0.0001、投与群及びベースライン値を説明変数とした共分散分析により解析)。
*投与開始日の評価データをベースラインとした。

【安全性】

副作用発現率はハルロピ®テープ群62.6%(112/179例)、プラセボ群44.4%(40/90例)であった。各投与群で発現率が2%以上であった主な副作用は、ハルロピ®テープ群では適用部位紅斑14.0%(25/179例)、適用部位そう痒感12.3%(22/179例)、起立血圧低下11.7%(21/179例)、傾眠8.4%(15/179例)、ジスキネジア7.8%(14/179例)、血中乳酸脱水素酵素増加、悪心、幻覚が各6.7%(12/179例)、血中クレアチンホスホキナーゼ増加6.1%(11/179例)、便秘4.5%(8/179例)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加3.9%(7/179例)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加3.4%(6/179例)、浮動性めまい2.8%(5/179例)、腹部不快感、体位性めまい、幻視が各2.2%(4/179例)であり、プラセボ群では適用部位紅斑、適用部位そう痒感が各8.9%(8/90例)、嘔吐、起立血圧低下が各4.4%(4/90例)、悪心、便秘、血中乳酸脱水素酵素増加、傾眠、幻視が各3.3%(3/90例)、心室性期外収縮、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少、背部痛、ジスキネジア、不眠症が各2.2%(2/90例)であった。
重篤な副作用はハルロピ®テープ群で1例(血中クレアチンホスホキナーゼ増加、横紋筋融解症、意識変容状態、深部静脈血栓症が各1件) 、プラセボ群では1例(譫妄1件)であった。本試験において死亡例の報告は両群ともなかった。
投与中止に至った有害事象発現率はハルロピ®テープ群では7.8%(14/179例)、プラセボ群では5.6%(5/90例)であった。投与中止に至った有害事象はハルロピ®テープ群では幻覚1.7%(3/179例)、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、ジストニアが各1.1%(2/179例)、悪心、適用部位紅斑、適用部位そう痒感、適用部位腫脹、脊椎圧迫骨折、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、横紋筋融解症、頚変形、体幹前屈症、胃癌、意識変容状態、深部静脈血栓症が各0.6%(1/179例)、プラセボ群では、骨髄浮腫、軟骨損傷、上腕骨骨折、半月板変性、乳癌、譫妄、うつ病が各1.1%(1/90例)であった。

パーキンソン病患者を対象とした海外臨床試験の結果、ロピニロール塩酸塩錠7.5mg/日とロピニロール塩酸塩徐放錠8mg/日を投与した際、定常状態における投与量補正AUC0-24に生物学的同等性が認められていることが報告されている12)。このことを踏まえ、第Ⅰ相健康成人男性を対象とした単回及び反復投与試験の結果より得られたハルロピ®テープ4.8mg及びロピニロール塩酸塩錠0.25mgを単回投与した際のAUC0-∞を、ロピニロール塩酸塩徐放錠の最小規格である2mg相当に換算しそれぞれ対数変換した値を用いハルロピ®テープの用量を設定した。ハルロピ®テープ4.8mgに対するロピニロール塩酸塩徐放錠2mg相当のAUC0-∞の製剤比の推定値[90%信頼区間]は1.378[1.064~1.784]であったことから、ロピニロール塩酸塩徐放錠2mgにAUC0-∞が近似するハルロピ®テープの用量を6.8mgと設定した。

12)Tompson DJ, Vearer D: Clin Ther 29: 2654-2666, 2007

【用法・用量】

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて1週間以上の間隔で、1日量として8mgずつ増量する。いずれの投与量の場合も1日1回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として1日量64mgを超えないこととする。

【使用上の注意】(抜粋)

2. 重要な基本的注意

  • (3)

    本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合、ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。(「副作用」の項参照)

国内第Ⅱ相臨床試験:L-DOPA非併用パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験(探索的試験)11)

11) ハルロピ®テープ承認時評価資料(第Ⅱ相L-DOPA非併用患者比較試験)

【目的】 L-DOPA非併用パーキンソン病患者を対象に、ハルロピ®テープを1日1回16週間反復経皮投与し、プラセボを対照に有効性と安全性を検討した。

【試験デザイン】 多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験

【対象】 L-DOPA非併用パーキンソン病患者

【患者数】

登録患者217例、治験薬投与患者216例(ハルロピ®テープ群144例、プラセボ群72例)
〈有効性解析対象集団〉
FAS:208例(ハルロピ®テープ群139例、プラセボ群69例)
PPS:205例(ハルロピ®テープ群136例、プラセボ群69例)
〈安全性解析対象集団〉
210例(ハルロピ®テープ群140例、プラセボ群70例)

【投与方法】 ドパミンアゴニストを服用中の患者には仮登録後に4週間以上の観察期間(ドパミンアゴニストのwashout期間を含む)を設け、観察期終了後、ハルロピ®テープ群又はプラセボ群のいずれかにランダムに割り付けし、ハルロピ®テープ6.8~54.0mg又はプラセボを任意漸増法にて1日1回16週間反復投与した。ハルロピ®テープの投与量は6.8、13.5、20.3、27.0、33.8、40.5、47.3及び54.0mgの8用量とし、ハルロピ®テープ群は6.8mgから投与を開始し、以後、臨床的改善が期待できる場合には1~4週までは1週間ごと、5~16週までは2週間ごとに1段階ずつ増量した。

【有効性の評価項目】

主要評価項目:
UPDRS partⅢ合計スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目:
UPDRS partⅡ+Ⅲ合計スコアのベースラインからの変化量、
UPDRS partⅢ合計スコアのレスポンダーの割合 等
※レスポンダー:ベースラインから20%以上の改善

【安全性の評価項目】 有害事象、臨床検査値 等

【解析計画】

主要評価項目について、PPSを対象とし、投与群ごとに各評価時点及び投与開始後16週(LOCF)のUPDRS partⅢ合計スコアのベースラインからの変化量について記述統計量を算出した。また、投与開始後16週(LOCF)のUPDRS partⅢ合計スコアのベースラインからの変化量の群間比較を、投与群及びベースライン値を説明変数、投与開始後16週(LOCF)のベースラインからの変化量を従属変数とした共分散分析により行った。投与群ごとの最小二乗平均値、95%信頼区間、群間差の最小二乗平均値、95%信頼区間及びp値を算出した。副次評価項目は、UPDRS part Ⅱ+Ⅲ合計スコアのベースラインからの変化量については、主要評価項目と同様の解析を行った。UPDRS part Ⅲ合計スコアのレスポンダーの割合については、投与群ごとに各評価時点及び第12来院日(LOCF)の割合及び95%信頼区間を算出した。また、Fisherの直接確率法により第12来院日(LOCF)の投与群間の比較を行った。安全性については安全性解析対象集団を対象とし、有害事象及び副作用全体、事象別の発現例数及び発現率を算出した。

【結果】

UPDRS partⅢ合計スコアの変化量(PPS、LOCF)[主要評価項目]
投与開始後16週(LOCF)におけるUPDRS partⅢ合計スコアのベースラインからの変化量[最小二乗平均値±標準誤差]は、ハルロピ®テープ群では-8.4±0.5、プラセボ群では-3.5±0.7であった。群間差の推定値[95%信頼区間]は-4.8[ -6.5~-3.2]であった。主要評価項目である投与16週時におけるUPDRS partⅢ合計スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較してハルロピ®テープ群で有意に大きかった。(p<0.0001、投与群及びベースライン値を説明変数とした共分散分析により解析)。
*投与開始日の評価データをベースラインとした。

【安全性】

副作用発現率はハルロピ®テープ群62.9%(88/140例)、プラセボ群38.6%(27/70例)であった。各投与群で発現率が2%以上であった主な副作用はハルロピ®テープ群では悪心17.1%(24/140例)、傾眠、適用部位紅斑が各13.6%(19/140例)、適用部位そう痒感12.1%(17/140例)、便秘7.9%(11/140例)、血中クレアチンホスホキナーゼ増加5.0%(7/140例)、血中乳酸脱水素酵素増加4.3%(6/140例)、嘔吐、起立血圧低下、体位性めまいが各3.6%(5/140例)、食欲減退2.9%(4/140例)、上室性期外収縮、腹部不快感、尿中血陽性、浮動性めまい、幻視、不眠症が各2.1%(3/140例)、プラセボ群では傾眠7.1%(5/70例)、適用部位紅斑4.3%(3/70例)、適用部位そう痒感、起立血圧低下、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、食欲減退、ジストニアが各2.9%(2/70例)であった。重篤な副作用はハルロピ®テープ群で2例(大腿骨頚部骨折、胆管癌が各1件)であり、プラセボ群での報告はなかった。本試験において死亡例の報告は両群ともなかった。投与中止に至った有害事象発現率はハルロピ®テープ群では4.3%(6/140例)、プラセボ群では2.9%(2/70例)であった。発現した有害事象はハルロピ®テープ群では視力低下、発熱、大腿骨頚部骨折、脊椎圧迫骨折、胆管癌、起立性低血圧が各0.7%(1/140例)、プラセボ群では、機械的イレウス、ジストニアが各1.4%(1/70例)であった。

パーキンソン病患者を対象とした海外臨床試験の結果、ロピニロール塩酸塩錠7.5mg/日とロピニロール塩酸塩徐放錠8mg/日を投与した際、定常状態における投与量補正AUC0-24に生物学的同等性が認められていることが報告されている12)。このことを踏まえ、第Ⅰ相健康成人男性を対象とした単回及び反復投与試験の結果より得られたハルロピ®テープ4.8mg及びロピニロール塩酸塩錠0.25mgを単回投与した際のAUC0-∞を、ロピニロール塩酸塩徐放錠の最小規格である2mg相当に換算しそれぞれ対数変換した値を用いハルロピ®テープの用量を設定した。ハルロピ®テープ4.8mgに対するロピニロール塩酸塩徐放錠2mg相当のAUC0-∞の製剤比の推定値[90%信頼区間]は1.378[1.064~1.784]であったことから、ロピニロール塩酸塩徐放錠2mgにAUC0-∞が近似するハルロピ®テープの用量を6.8mgと設定した。

12)Tompson DJ, Vearer D: Clin Ther 29: 2654-2666, 2007

【用法・用量】

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて1週間以上の間隔で、1日量として8mgずつ増量する。いずれの投与量の場合も1日1回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として1日量64mgを超えないこととする。

【使用上の注意】(抜粋)

2. 重要な基本的注意

  • (3)

    本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合、ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。(「副作用」の項参照)

年末年始休業のお知らせ

下記の期間は年末年始休業とさせていただきます。
2019年12月28日(土)~ 2020年1月5日(日)
期間中はご不便をおかけいたしますが、ご容赦くださいますよう何卒お願い申し上げます。

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