KYOWA KIRIN

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ハルロピ®テープ 製品紹介

ハルロピ®テープ

【警告】

前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、またドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤使用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。
「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照)

【禁忌】(次の患者には使用しないこと)

薬物動態

吸収

(1)単回投与時の血漿中濃度(健康成人男性)15)

15)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相単回及び反復投与試験

血漿中ロピニロールのtmax (最頻値)は20.0又は24.0時間、t1/2 (平均値)は8.44~16.0時間であった。パワーモデルを用いて検討した結果、1.2mgと4.8mgを投与したときの血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータに関して2用量間における線形性が確認された。

単回投与における血漿中ロピニロール濃度の推移

単回投与における血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ

投与量 Cmax
(ng/mL)
AUC0-t
(ng•hr/mL)
AUC0-∞
(ng•hr/mL)
tmaxa)
(hr)
t1/2
(hr)
1.2mg(n=12) 0.254±0.0855 6.66±2.48 6.86±2.47 20.0、24.0 8.44±2.07
4.8mg(n=11) 1.02±0.279 27.8±8.33 28.1±8.28 20.0 16.0±8.34

平均値±標準偏差
a)最頻値

【試験方法】

健康成人男性12例を対象とし、ロピニロール塩酸塩1.2mg及び4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を胸部に24時間単回投与した。

【用法・用量】

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて1週間以上の間隔で、1日量として8mgずつ増量する。いずれの投与量の場合も1日1回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として1日量64mgを超えないこととする。

(2)単回投与時の血漿中濃度 -投与部位の検討-( 健康成人男性)16)

16)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相投与部位検討試験

血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ(AUC及びCmax)について、投与部位、グループ及び時期を固定効果とし、被験者を変量効果とした線形混合効果モデルを用いた各投与部位間における幾何平均値の比(推定値)は、AUC0-tで0.738~1.308ng•hr/mL、Cmaxで0.763~1.295ng/mLであった。また、tmax(最頻値)は各投与部位において20.0又は24.0時間、t1/2 (平均値)は10.5~11.5時間であった。

単回投与における血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ

貼付部位 Cmax
(ng/mL)
tmax
(hr)
AUC0-t
(ng•hr/mL)
AUC0-∞
(ng•hr/mL)
t1/2
(hr)
胸部
(n=15)
平均値±標準偏差 0.759±0.244 21.1±2.81 19.8±6.26 20.2±6.31 10.5±0.996
最頻値 - 20.0 - - -
腹部
(n=15)
平均値±標準偏差 0.812±0.316 22.9±3.84 21.7±8.82 22.3±8.90 11.2±1.62
最頻値 - 20.0 - - -
側腹部
(n=13)a)
平均値±標準偏差 0.940±0.308 21.2±3.00 24.1±7.61 24.6±7.65 10.5±1.10
最頻値 - 24.0 - - -
大腿部
(n=14)b)
平均値±標準偏差 0.751±0.269 23.7±3.67 18.8±6.86 19.3±6.92 11.5±1.74
最頻値 - 20.0 - - -
上腕部
(n=15)
平均値±標準偏差 1.04±0.634 20.5±2.97 25.7±13.3 26.2±13.4 10.6±1.39
最頻値 - 20.0 - - -

a)被験者の体調不良により15例中2例でハルロピ®テープが投与されなかったため。
b)15例中1例で血漿中濃度が全時点において定量下限値(0.01ng/mL)未満であり、パラメータが欠測値となったため。

【試験方法】

健康成人男性15例を対象とし、ロピニロール塩酸塩4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部にそれぞれ24時間単回投与した。

貼付部位間における薬物動態パラメータの幾何平均値の比(GMR)及びその90%信頼区間

血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ(AUC0-t及びCmax)について、投与部位、グループ及び時期を固定効果とし、被験者を変量効果とした線形混合効果モデルを用いて、貼付部位間におけるGMR及びその90%信頼区間を算出した。AUC0-tのGMRの90%信頼区間が1を含む貼付部位間は、腹部/胸部、大腿部/胸部、大腿部/腹部、上腕部/腹部、上腕部/側腹部であり、1を含まない貼付部位間は、側腹部/胸部、上腕部/胸部、側腹部/腹部、大腿部/側腹部、上腕部/大腿部であった。また、CmaxについてもAUC0-tとほぼ同様の傾向を示した。いずれの貼付部位間においてもGMRが1に近く、各貼付部位間の血漿中薬物濃度に大きな差はないものと考えられた。

血漿中ロピニロールのAUC0-tのGMR及び90%信頼区間(薬物動態解析対象集団)

貼付部位 推定値 90%信頼区間下限 90%信頼区間上限
腹部/胸部
側腹部/胸部
大腿部/胸部
上腕部/胸部
1.070
1.266
0.935
1.223
0.928
1.090
0.808
1.061
1.234
1.471
1.082
1.411
側腹部/腹部
大腿部/腹部
上腕部/腹部
1.183
0.874
1.143
1.018
0.755
0.991
1.375
1.011
1.318
大腿部/側腹部
上腕部/側腹部
0.738
0.966
0.633
0.831
0.861
1.123
上腕部/大腿部 1.308 1.131 1.514

血漿中ロピニロールのCmaxのGMR及び90%信頼区間(薬物動態解析対象集団)

貼付部位 推定値 90%信頼区間下限 90%信頼区間上限
腹部/胸部
側腹部/胸部
大腿部/胸部
上腕部/胸部
1.053
1.274
0.973
1.259
0.900
1.080
0.829
1.077
1.231
1.503
1.141
1.472
側腹部/腹部
大腿部/腹部
上腕部/腹部
1.211
0.924
1.196
1.026
0.787
1.023
1.428
1.084
1.399
大腿部/側腹部
上腕部/側腹部
0.763
0.988
0.644
0.838
0.904
1.165
上腕部/大腿部 1.295 1.103 1.519

(3)反復投与時の血漿中濃度(健康成人男性)15)

15)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相単回及び反復投与試験

血漿中ロピニロールのtmax(最頻値)は投与1回目で20.0時間、投与7回目で16.0時間であった。また、t1/2(平均値)は30.7時間であった。

反復投与における血漿中ロピニロール濃度の推移

反復投与における血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ

投与1回目 投与7回目
Cmax
(ng/mL)
tmax
(hr)
AUC0-24
(ng•hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
tmax
(hr)
AUC0-24
(ng•hr/mL)
t1/2
(hr)
例数 12 12 12 11 11 11 10
平均値±標準偏差 0.867±0.429 18.3±3.17 13.3±8.23 1.04±0.395 17.3±5.95 21.3±8.92 30.7±8.57
最頻値 - 20.0 - - 16.0 - -

【試験方法】

健康成人男性12例を対象とし、ロピニロール塩酸塩4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を胸部に1日1回7日間反復投与した。

(4)反復投与時の血漿中濃度(パーキンソン病患者)17)

17)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅱ相パーキンソン病患者反復投与試験

血漿中ロピニロールのAUC0-24及びCmaxの用量相関性をパワーモデルにより評価した。血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ(Cmax及びAUC0-24)は、6.8~20.3mg間でほぼ投与量に比例して増加することが確認された。また、血漿中ロピニロール濃度はおおむね投与開始後48~72時間で定常状態に達すると考えられた。

投与1回目及び7回目における血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ

投与量 Cmax
(ng/mL)
AUC0-24
(ng•hr/mL)
tmaxa)
(hr)
t1/2
(hr)
1回目 6.8mg(n=8) 2.17±1.03 27.9±14.9 24.0 -
13.5mg(n=8) 2.89±0.567 33.1±6.13 24.0 -
20.3mg(n=8) 5.91±1.31 89.4±30.0 16.0、20.0 -
7回目 6.8mg(n=8) 1.88±0.966 38.5±20.6 20.0 20.3±4.84
13.5mg(n=7) 4.21±3.31 84.8±69.5 24.0 20.8±4.03
20.3mg(n=7) 7.16±4.40 154±104 16.0 19.0±4.30

平均値±標準偏差
a)最頻値

【試験方法】

パーキンソン病患者24例(L-DOPA併用パーキンソン病患者12例、L-DOPA非併用パーキンソン病患者12例)を対象とし、ロピニロール塩酸塩として6.8mg、13.5mg、又は20.3mgを含有する貼付剤を胸部に1日1回7日間反復投与した。

反復投与における血漿中ロピニロール濃度の推移

【用法・用量】

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて1週間以上の間隔で、1日量として8mgずつ増量する。いずれの投与量の場合も1日1回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として1日量64mgを超えないこととする。

(5)用量と血漿中濃度との関係(パーキンソン病患者)14)

14)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅲ相長期投与試験

投与2、4、8、12、24及び52週の血漿中ロピニロール濃度をパワーモデルを用いて検討した結果、8~64mg間における線形性が確認された。投与量別の血漿中ロピニロール濃度は投与量に応じた上昇を示し、いずれの投与量も期間を通して定常状態を示した。

投与量別の定常状態における血漿中ロピニロール濃度の推移

【試験方法】

L-DOPA併用又は非併用パーキンソン病患者199例を対象とし、ハルロピ®テープ8~64mgを任意漸増法にて1日1回52週間、反復投与した際の、ハルロピ®テープの定常状態における血漿中薬物濃度を確認した。

(6)推定薬物吸収率15-18)

15)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相単回及び反復投与試験
16)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相投与部位検討試験
17)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅱ相パーキンソン病患者反復投与試験
18)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅱ相初回投与量及び漸増用量検討試験

健康成人男性の胸部、腹部、側腹部、大腿部及び上腕部にロピニロール塩酸塩4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を単回投与した際の推定薬物吸収率(平均値)は28.0~33.9%であり、各投与部位間で大きな差は認められなかった。
健康成人男性にロピニロール塩酸塩1.2及び4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を単回投与した際の推定薬物吸収率(平均値)は33.4~34.1%であり、用量間で大きな差はなかった。また、反復投与において、ロピニロール塩酸塩4.8mgを含有するロピニロール貼付剤を1日1回7日間投与した際の推定薬物吸収率(平均値)は、投与1回目34.2%、投与7回目29.4%であり、いずれの投与回数でも同程度であった。
健康成人男性にロピニロール塩酸塩8及び16mgを含有するロピニロール貼付剤をそれぞれ1日1回7日間反復投与した際の推定薬物吸収率(平均値)は、投与1回目26.3~30.1%、投与7回目27.5~28.2%であり、投与量及び投与回数による違いは認められなかった。
パーキンソン病患者にロピニロール塩酸塩6.8、13.5及び20.3mgを含有するロピニロール貼付剤を7日間反復投与した際の推定薬物吸収率(平均値)は、投与1回目19.7~42.8%、投与7回目19.0~33.5%であり、いずれの評価時点においても大きな違いは認められなかった。
以上より、ロピニロール貼付剤は投与量、投与部位、投与期間によらず推定薬物吸収率に大きな差はないと考えられた。

分布

(1)組織への分布(ラット)19)

19)久光製薬社内資料:ラットにおける薬物動態試験

14C]ロピニロール塩酸塩を白色系ラットに7日間反復経皮投与したとき、組織中放射能濃度は甲状腺及び大腸において7回投与時まで投与回数の増加に伴い上昇したが、その他の組織においては5回投与までに定常状態に達したものと考えられた。また、有色系ラットに7日間反復経皮投与したとき、組織中放射能濃度は眼球及び有色皮膚において7回投与時まで投与回数の増加に伴い上昇したが、血漿、血液、白色皮膚及び投与部位皮膚においては5回投与までに定常状態に達したものと考えられた。

(2)血漿蛋白結合率(in vitro20)

20)Ramji J, et al.: 薬理と治療 24 Suppl.: 1765-1778, 1996

14C]ロピニロール塩酸塩の血漿蛋白結合率は白色系ラットで27~31%、ヒトで35~42%であった。

(3)胎児・乳汁への移行(ラット)20)

20)Ramji J, et al.: 薬理と治療 24 Suppl.: 1765-1778, 1996

14C]ロピニロール塩酸塩を妊娠10~15日目のラットに反復経口投与したとき、胎児への放射能の移行が認められた。また、授乳期ラットに単回投与したとき、乳汁への移行が認められた。

代謝(in vitro21,22)

21)Ramji J, et al.: Xenobiotica 29: 311-325, 1999
22)Bloomer JC, et al.: Drug Metab Dispos 25: 840-844, 1997

ロピニロールは主に肝臓で脱プロピル体に代謝される。ロピニロールの代謝にはCYP1A2が関与することが報告されている。

排泄15)

15)久光製薬社内資料:承認時評価資料, 第Ⅰ相単回及び反復投与試験

健康成人男性12例を対象とし、ロピニロール塩酸塩1.2mg及び4.8mgを含有する貼付剤を胸部に24時間単回投与したとき、投与開始後0~96時間のロピニロールの累積尿中排泄率[平均値±標準偏差]は1.2mg投与時では3.4±1.5%、4.8mg投与時では3.6±1.5%であった。
また、健康成人男性12例を対象とし、ロピニロール塩酸塩4.8mgを含有する貼付剤を胸部に1日1回7日間反復投与したとき、投与開始後0~240時間のロピニロールの累積尿中排泄率[平均値±標準偏差]は3.4±1.7%であった。

【用法・用量】

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として1日1回8mgから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて1週間以上の間隔で、1日量として8mgずつ増量する。いずれの投与量の場合も1日1回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として1日量64mgを超えないこととする。

【使用上の注意】(抜粋)

1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

  • (4)

    重度の腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/分未満)のある患者[本剤は主として腎臓で排泄される。また、これらの患者での使用経験はなく安全性は確立されていない。なお、血液透析を受けている患者に対して、透析による用量調節の必要性はない。]
  • (5)

    肝障害のある患者[本剤は主として肝臓で代謝される。また、これらの患者での使用経験はなく安全性は確立されていない。]

6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

  • (1)

    妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないこと。[動物実験(ラット)で胎児毒性(体重減少、死亡数増加及び指の奇形)が報告されている。]
  • (2)

    授乳中の女性には使用しないことが望ましいが、やむを得ず使用する場合は授乳を避けさせること。[ヒトにおいて血漿中プロラクチン濃度の低下が認められることが報告されており、乳汁分泌が抑制されるおそれがある。また、動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている。]

年末年始休業のお知らせ

下記の期間は年末年始休業とさせていただきます。
2019年12月28日(土)~ 2020年1月5日(日)
期間中はご不便をおかけいたしますが、ご容赦くださいますよう何卒お願い申し上げます。

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