KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績

小児XLH患者を対象としたランダム化非盲検第Ⅲ相試験

<日本人を含む国際共同試験>1)

1)承認時評価資料:小児X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験

試験方法

目的
小児XLH患者を対象に、くる病の改善に対するクリースビータの有効性及び安全性を経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤による治療と比較し評価する。
試験デザイン
多施設共同ランダム化非盲検試験
実施国
米国、カナダ、日本、英国、豪州、韓国、スウェーデン
対象

1~12歳の小児XLH患者61例(クリースビータ群29例、対照群32例)

  • 主な選択基準
  • 中央判定により、RSSの総スコアが2.0以上であるくる病のX線による画像所見を有する男女
  • PHEX遺伝子変異もしくは意義が不明確なバリアントが本人又はX連鎖遺伝を有する血縁関係にある家族に認められる患者
  • XLHに関する生化学的所見(血清リン濃度:3.0mg/dL未満)を有する患者
方法

クリースビータ2週毎皮下投与群又は経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤連日経口投与群(対照群)に1:1の比でランダムに割り付け、64週間投与した。クリースビータ群に割り付けられた患者は、0.8mg/kgでクリースビータの皮下投与を開始し、治験薬投与期間を通じて経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤の投与を禁止した。クリースビータの投与量は投与後の空腹時の血清リン濃度に基づいて、1.2mg/kgに増量することを可とした。対照群に割り付けられた患者には、治験薬投与期間を通じて経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤を1日数回、連日経口投与した。実際の治療では経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤の用量及び投与頻度に変動があるため、用法・用量は治験責任医師又は治験分担医師の判断により各患者に合わせるものとした。日本、韓国を除き、最長140週までクリースビータの投与を継続した。クリースビータ群に割り付けられた患者では、移行時と同じ用法・用量で継続投与し、対照群に割り付けられた患者では、0.8mg/kgでクリースビータの皮下投与を開始した。

試験デザイン

試験デザイン
評価項目

主要評価項目:RGI-C全体スコアにより評価した投与40週後のくる病の変化

副次評価項目:RGI-C長下肢スコアにより評価した下肢骨格異常の変化
RSS総スコアのベースラインからの変化
立位身長/臥位身長のZスコアのベースラインからの変化
血清リン濃度のベースラインからの変化
血清アルカリホスファターゼ(ALP)濃度のベースラインからの変化

成長関連の評価項目であるRGI-C長下肢スコア及び立位身長/臥位身長のZスコアのベースラインからの変化は投与64週後、その他の項目は、投与40週後の評価を主要な評価とした。

RGI-C全体スコアにより評価した投与64週後のくる病の変化
RGI-C全体スコアの平均が+2.0以上(実質的な治癒)である患者の割合(RGI-C レスポンダー)
RGI-C手首及び膝スコアにより評価したくる病の変化
RSS手首及び膝スコアのベースラインからの変化
投与前後の成長速度のZスコアの変化
血清リン濃度、血清1,25(OH)2D濃度、腎近位尿細管リン再吸収閾値(TmP/GFR)のベースラインからの変化
6分間歩行テスト(6MWT)の総歩行距離及び標準値に対する割合のベースラインからの変化(5歳以上)

安全性:有害事象、抗ブロスマブ抗体

解析計画
ランダム化された61例(クリースビータ群29例、対照群32例)を安全性解析対象集団、FAS、薬力学解析対象集団とした。FASは、割り付けられた薬剤を1回以上投与されたランダム割り付け後の患者全員を含み、有効性及び安全性解析の解析対象集団とした。主要評価項目であるクリースビータ群と対照群の投与40週後の平均RGI-C全体スコアの比較には、ベースラインのくる病重症度と年齢の影響を調整して投与群の影響を評価する共分散分析(ANCOVA)モデルを用いた(有意水準両側5%)。
副次評価項目の解析では、投与群、来院、投与群と来院の交互作用を説明変数、ベースライン時のくる病重症度と年齢を共変量として調整する一般化推定方程式(GEE)モデル、repeated measures logistic regression、ANCOVAモデルを用いて、投与群間の比較を実施した。連続変数は、平均値、標準偏差(SD)、標準誤差(SE)、中央値、カテゴリー変数は、患者数と割合で要約した。
有害事象は事象別、治験薬との関連性、重症度別に、発現患者数及び発現割合を集計した。注目すべき有害事象として、「注射部位反応関連事象」、「過敏症関連事象」、「高リン血症関連事象」、「異所性石灰化関連事象」、「下肢静止不能症候群関連事象」を集計した。

患者背景

対照群(経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤)
(n=32)
クリースビータ群
(n=29)
合計
(n=61)
年齢、平均値±SD(歳) 6.34±3.244 5.83±3.426 6.10±3.314
性別(女性の割合)、n(%) 18(56.3) 16(55.2) 34(55.7)
人種(アジア人の割合)、n(%) 6(18.8) 2(6.9) 8(13.1)
体重、平均値±SD(kg) 21.55±8.910 19.59±8.984 20.62±8.925
立位身長、平均値±SD(cm) 106.48±19.762 102.60±20.013 104.67±19.806
立位身長(Zスコア)、平均値±SD -2.05±0.868 -2.32±1.167 -2.17±1.018
BMI、平均値±SD(kg/m2 18.22±2.157 18.00±2.450 18.12±2.281
治療期間、平均値±SD(年) 4.31±3.031 3.32±3.118 3.84±3.088
ベースラインにおけるRSS、

平均値±SD

手首スコア 1.45±0.807 1.48±0.661 1.47±0.735
膝スコア 1.73±0.595 1.69±0.507 1.71±0.551
総スコア 3.19±1.141 3.17±0.975 3.18±1.057
PHEX遺伝子変異あり、n(%) 31(96.9) 29(100) 60(98.4)

SD:標準偏差

*経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤による治療を受けていた期間
立位身長及び立位身長のZスコア、BMIについては、クリースビータ群ではn=28、合計ではn=60

RSS:Rickets Severity Score、RGI-C:Radiographic Global Impression of Change、TmP/GFR: ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of phosphate to glomerular filtration rate、6MWT:Six-minute walk test、FAS:full analysis set、GEE:generalized estimating equations

用法及び用量に関連する注意(抜粋)

  • 1

    本剤の投与開始にあたっては、経口リン酸製剤又は活性型ビタミンD3製剤が投与されている場合は、これらの薬剤の投与を中止し、血清リン濃度が基準下限値を下回ったことを確認した後、本剤の投与を開始すること。

RGI-C全体スコア

主要評価項目である投与40週後のRGI-C全体スコア(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で1.92±0.110、対照群で0.77±0.107であり、両群の差(クリースビータ群-対照群)は1.14(95%CI:0.83~1.45、p<0.0001、ANCOVAモデル)と、有意な差が認められました(検証的解析結果)。投与64週後のRGI-C全体スコア(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で2.06±0.072、対照群で1.03±0.136であり、両群の差(クリースビータ群-対照群)は1.02(95%CI:0.72~1.33、p<0.0001、GEEモデル)と、有意な差が認められました。

投与40週後及び64週後におけるRGI-C全体スコア(FAS)

投与40週後及び64週後におけるRGI-C全体スコア(FAS)

RGI-Cレスポンダーの割合(副次評価項目)

投与64週後におけるRGI-Cレスポンダーは、クリースビータ群で29例中25例(86.2%)、対照群で32例中6例(18.8%)であり、両群の差(クリースビータ群ー対照群)は67.5%、オッズ比は34.075(95%CI:5.627~206.340、p=0.0002、repeated measures logistic regression)でした。

投与64週後におけるRGI-Cレスポンダーの割合(FAS)

投与64週後におけるRGI-Cレスポンダーの割合(FAS)

RGI-C膝スコア及び手首スコア(副次評価項目)

投与64週後におけるRGI-C膝スコア及び手首スコアにおける両群の差はそれぞれ1.01(95%CI:0.71~1.30、p<0.0001、GEEモデル)及び1.15(95%CI:0.78~1.51、p<0.0001、GEEモデル)であり、いずれも有意な差が認められました。

投与64週後におけるRGI-C膝スコア及び手首スコア(FAS)

投与64週後におけるRGI-C膝スコア及び手首スコア(FAS)

RGI-Cスコア治療前後のX線検査における治癒の程度を-3(著明な悪化又はくる病の重症化)から+3(著明改善又はくる病の完全に近い治癒又は完全な治癒)の7段階で評価した。3名の小児専門放射線科医が被験者番号及び投与の割り付けを盲検化された状態で評価した。

RGI-Cスコアにおける7段階評価

RGI-Cレスポンダー本試験では、くる病のX線画像異常の改善をRGI-C全体スコアが+2.0以上と定義し、RGI-C全体スコアが+2.0以上であった患者をRGI-Cレスポンダーとした。

RSS総スコアのベースラインからの変化(副次評価項目)

RSS総スコアのベースラインからの投与40週後の変化量(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で-2.04±0.145、対照群で-0.71±0.138であり、両群の差(クリースビータ群ー対照群)は-1.34(95%CI:-1.74~-0.94、p<0.0001、ANCOVAモデル)でした。投与64週後の変化量(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で-2.23±0.117、対照群で-1.01±0.151であり、両群の差(クリースビータ群ー対照群)は-1.21(95%CI:-1.59~-0.83、p<0.0001、GEEモデル)でした。

投与40週後及び投与64週後におけるRSS総スコアのベースラインからの変化(FAS)

投与40週後及び投与64週後におけるRSS総スコアのベースラインからの変化(FAS)

RSS膝スコア及び手首スコアのベースラインからの変化(副次評価項目)

RSS膝スコア及び手首スコアのベースラインから投与64週後の変化量における両群の差(クリースビータ群ー対照群)はそれぞれー0.58(95%CI:-0.80~-0.36、p<0.0001、GEEモデル)及びー0.65(95%CI:-0.90~-0.39、p<0.0001、GEEモデル)でした。

RGI-C長下肢スコアにより評価した下肢骨格異常の変化(副次評価項目)

投与64週後のRGI-C長下肢スコア(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で1.25±0.170、対照群で0.29±0.119であり、両群の差(クリースビータ群ー対照群)は0.97(95%CI:0.57~1.37、p<0.0001、GEEモデル)でした。

投与64週後におけるRGI-C長下肢スコア(FAS)

投与64週後におけるRGI-C長下肢スコア(FAS)

RSSスコア膝及び手首のX線画像における骨幹端の毛羽立ち(fraying)と盃状陥凹(cupping)の程度と、病変のある成長板の割合に基づき、0~10点の範囲でくる病の重症度を評価した。被験者番号及び投与の割り付けを盲検化された中央評価者が、膝及び手首のX線画像を個別にスコア付けした。

立位身長/臥位身長のZスコア(副次評価項目)

ベースラインにおけるクリースビータ群及び対照群の立位身長/臥位身長のZスコア(平均値±SD)は、それぞれ-2.32±1.167及び-2.05±0.868でした。投与64週後におけるクリースビータ群及び対照群の立位身長/臥位身長のZスコアは、それぞれ-2.11±1.111及び-2.03±0.829でした。立位身長/臥位身長のZスコアのベースラインから投与64週後の変化量(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で0.17±0.066、対照群で0.02±0.035であり、両群の差(クリースビータ群-対照群)は0.14(95%CI:0.00~0.29、p=0.0490、GEEモデル)でした。

投与64週後における立位身長/臥位身長のZスコアのベースラインからの変化(FAS)

投与64週後における立位身長/臥位身長のZスコアのベースラインからの変化(FAS)

立位身長/臥位身長の成長速度のZスコア(副次評価項目)

立位身長/臥位身長の成長速度のZスコアのベースラインから投与64週後の変化量(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で1.53±0.264、対照群で0.41±0.265であり、両群の差(クリースビータ群ー対照群)は1.12(95%CI:0.37~1.88、p=0.0047、ANCOVAモデル)でした。
ベースラインにおけるクリースビータ群及び対照群の立位身長/臥位身長の成長速度(平均値±SD)は、それぞれ6.52±4.035cm/年及び6.40±2.386cm/年であり、投与64週後ではそれぞれ6.65±1.459cm/年及び5.94±1.116cm/年でした。立位身長/臥位身長の成長速度のベースラインから投与64週後の変化量(平均値±SD)は、クリースビータ群で0.13±3.226cm/年、対照群で-0.46±1.989cm/年でした。

投与64週後における立位身長/臥位身長の成長速度のZスコアのベースラインからの変化(FAS)

投与64週後における立位身長/臥位身長の成長速度のZスコアのベースラインからの変化(FAS)

Zスコア平均値からのずれを示す値。標本の値と分布の平均値の差を分布のSDで除して求める。

6分間歩行テスト(6MWT)(副次評価項目)

5歳以上の患者を対象に6MWTを行いました。ベースライン及び投与64週後における6MWTによる歩行距離(平均値±SD)は、クリースビータ群で385.00±86.157m及び466.46±81.717m、対照群で450.50±106.432m及び481.30±113.057mでした。6MWTのベースラインから投与64週後の変化量(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で74.83±12.513m、対照群で29.28±16.834mであり、両群の差(クリースビータ群-対照群)は45.55m(95%CI:2.09~89.02、p=0.0399、GEEモデル)でした。
ベースライン及び投与64週後における6MWTの標準値に対する割合(平均値±SD)は、クリースビータ群で65.07±12.120%及び75.53±11.582%、対照群で76.20±14.838%及び78.13±17.527%でした。6MWTの標準値に対する割合のベースラインから投与64週後の変化(最小二乗平均値±SE)は、クリースビータ群で9.15±2.056%、対照群で1.88±2.789%であり、両群の差(クリースビータ群-対照群)は7.27%(95%CI:0.01~14.52、p=0.0496、GEEモデル)でした。

投与64週後における歩行距離のベースラインからの変化(FAS、5歳以上)

投与64週後における歩行距離のベースラインからの変化(FAS、5歳以上)

6MWT歩行機能を評価するもの。あらかじめ計測されたコースを6分間歩行し、歩行した総距離をメートル単位で記録した。

血清リン濃度(副次評価項目)

クリースビータ群では、投与開始1週後より、血清リン濃度の平均値が小児の下限値(3.2mg/dL)を超え、投与64週後の血清リン濃度(平均値±SD)は、3.29±0.42mg/dLでした。一方、対照群では、血清リン濃度の平均値は、ベースラインでは2.30±0.26mg/dL、投与64週後では2.54±0.39mg/dLでした。ベースラインから投与64週後までの変化量の両群の差(クリースビータ群ー対照群)は0.69mg/dL(95%CI:0.49~0.90、p<0.0001、GEEモデル)でした。

血清リン濃度の推移(薬力学解析対象集団)

血清リン濃度の推移(薬力学解析対象集団)

TmP/GFR(副次評価項目)

クリースビータ群では、投与開始1週後よりTmP/GFRの平均値が基準範囲(2.6~4.4mg/dL)に到達し、投与64週後のTmP/GFR(平均値±SD)は3.28±0.65mg/dLでした。一方、対照群では、TmP/GFRの平均値は、ベースラインでは2.01±0.33mg/dL、投与64週後では1.89±0.49mg/dLでした。ベースラインから投与64週後までの変化量の両群の差(クリースビータ群ー対照群)は1.25mg/dL(95%CI:0.96~1.54、p<0.0001、GEEモデル)でした。

TmP/GFRの推移(薬力学解析対象集団)

TmP/GFRの推移(薬力学解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度(副次評価項目)

ベースラインにおけるクリースビータ群及び対照群の血清1,25(OH)2D濃度(平均値±SD)はそれぞれ46.0±20.1pg/mL及び40.2±14.9pg/mLでした。投与64週後の血清1,25(OH)2D濃度はそれぞれ54.1±13.0pg/mL及び44.1±13.7pg/mLでした。ベースラインから投与64週後までの変化量の両群の差(クリースビータ群ー対照群)は8.70pg/mL(95%CI:1.72~15.68、p=0.0145、GEEモデル)でした。

血清1,25(OH)2D濃度の推移(薬力学解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度の推移(薬力学解析対象集団)

血清ALP濃度(副次評価項目)

ベースラインにおけるクリースビータ群及び対照群の血清ALP濃度(平均値±SD)はそれぞれ510.76±124.903U/L及び523.44±154.419U/Lでした。投与64週後におけるクリースビータ群及び対照群の血清ALP濃度(平均値±SD)は、それぞれ336.86±86.126U/L及び495.41±182.065U/Lでした。ベースラインから投与64週後までの変化量の両群の差(クリースビータ群-対照群)は-146.56U/L(95%CI:-191.61~-101.52、p<0.0001、GEEモデル)でした。

血清ALP濃度の推移(薬力学解析対象集団)

血清ALP濃度の推移(薬力学解析対象集団)

安全性

投与期(投与0~64週後)において、副作用はクリースビータ群で29例中17例(58.6%)、対照群で32例中7例(21.9%)に発現しました。事象別では、クリースビータ群で注射部位紅斑が最も多く8例(27.6%)に発現しました。次いで、注射部位反応及び四肢痛が各7例(24.1%)、関節痛が6例(20.7%)、歯膿瘍が4例(13.8%)、注射部位そう痒感、注射部位発疹及び注射部位腫脹が各3例(10.3%)、注射部位蕁麻疹及び齲歯が各2例(6.9%)に発現しました。対照群では、関節痛が最も多く4例(12.5%)に発現しました。

投与期(投与0〜64週後)における副作用の発現状況(安全性解析対象集団)

対照群
(n=32)
クリースビータ群
(n=29)
副作用発現例数(%) 7(21.9) 17(58.6)
一般・全身障害および投与部位の状態 1(3.1) 13(44.8)
注射部位紅斑 0 8(27.6)
注射部位反応 0 7(24.1)
注射部位そう痒感 0 3(10.3)
注射部位発疹 0 3(10.3)
注射部位腫脹 0 3(10.3)
注射部位蕁麻疹 0 2(6.9)
注射部位不快感 0 1(3.4)
注射部位びらん 0 1(3.4)
注射部位過敏反応 0 1(3.4)
注射部位炎症 0 1(3.4)
注射部位丘疹 0 1(3.4)
疲労 1(3.1) 0
筋骨格系および結合組織障害 5(15.6) 8(27.6)
四肢痛 1(3.1) 7(24.1)
関節痛 4(12.5) 6(20.7)
背部痛 0 1(3.4)
頚部痛 0 1(3.4)
側弯症 0 1(3.4)
腱痛 0 1(3.4)
膝関節変形 1(3.1) 0
感染症および寄生虫症 0 5(17.2)
歯膿瘍 0 4(13.8)
上気道感染 0 1(3.4)
胃腸障害 1(3.1) 3(10.3)
齲歯 0 2(6.9)
口腔内潰瘍形成 0 1(3.4)
悪心 0 1(3.4)
歯痛 0 1(3.4)
便習慣変化 1(3.1) 0
下痢 1(3.1) 0
排便回数増加 1(3.1) 0
皮膚および皮下組織障害 0 2(6.9)
紅斑 0 1(3.4)
全身性皮疹 0 1(3.4)
傷害、中毒および処置合併症 0 1(3.4)
注射に伴う反応 0 1(3.4)
代謝および栄養障害 1(3.1) 1(3.4)
食欲減退 1(3.1) 1(3.4)
神経系障害 0 1(3.4)
頭痛 0 1(3.4)
血管障害 0 1(3.4)
潮紅 0 1(3.4)
臨床検査 1(3.1) 0
血中アルカリホスファターゼ増加 1(3.1) 0
血中リン減少 1(3.1) 0

MedDRA Version 18.1

投与継続期(投与64週後以降)において、対照群からクリースビータに切り替えた22例中13例(59.1%)に副作用が発現しました。事象別では、注射部位紅斑が最も多く5例(22.7%)に発現しました。その他、嘔吐、発熱、頭痛、歯膿瘍、四肢痛、耳痛、注射部位反応、注射部位そう痒感が各2例(9.1%)に発現しました。また、投与継続期に、クリースビータ群からクリースビータを継続した患者では、注射部位内出血及び視神経乳頭浮腫が新たに各1例に発現しました。
クリースビータ群の1例に重篤な副作用(視神経乳頭浮腫)が発現しました。
本試験において、死亡に至った有害事象、投与中止に至った有害事象、治験中止に至った有害事象は認められませんでした。

注目すべき有害事象(投与期及び継続投与期)

注目すべき有害事象として、注射部位反応関連、過敏症関連、高リン血症関連、異所性石灰化関連、下肢静止不能症候群関連の有害事象を集計しました。
クリースビータ群では、注射部位反応関連の有害事象が29例中15例(51.7%)、過敏症関連の有害事象が11例(37.9%)に発現しました。

注目すべき有害事象の発現状況の要約(安全性解析対象集団)

対照群
(n=32)
クリースビータ群
(n=29)
注射部位反応関連事象 0 15(51.7)
過敏症関連事象 6(18.8) 11(37.9)
高リン血症関連事象 0 0
異所性石灰化関連事象 0 0
下肢静止不能症候群関連事象 0 0

例数(%)

安全性に関する他の観察項目

クリースビータ群において、腎石灰化の指標である腎超音波スコアは、ベースラインでは0が24例、1が2例、2が1例、3が1例でした。投与64週後では、スコアは0が26例、2が1例、3が1例でした。対照群では、ベースラインの腎超音波スコアは、0が23例、1が3例、2が3例、3が3例でした。投与64週後では、スコアは0が28例、1が1例、2が2例、3が1例でした。

免疫原性

ベースラインを含むすべての検査において抗ブロスマブ抗体の抗体価が陰性であったのはクリースビータ群29例中26例(89.7%)でした。一方、3例においてはベースライン時に抗体価が陽性であり、うち2例は投与後の検査でも抗体価陽性を示しました。これら2例では、5回の測定のうちそれぞれ2回及び5回で陽性となったものの、いずれについても抗体価は低く1:2未満、1:2、1:4のいずれかでした。

腎超音波スコア正常(0)~結石形成(4)までの5段階で定性的に分類したスコア。

重要な基本的注意(抜粋)

  • 2

    本剤の投与により、高リン血症が持続した場合、腎臓等の臓器に石灰化が生じる可能性があるので、必要に応じて超音波検査やPTHの測定等を実施すること。

KKC-2020-00195-1

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