KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績

成人XLH患者を対象とした第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

<日本人を含む国際共同試験>2)

2)承認時評価資料:成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験

試験方法

目的
成人XLH患者に対するクリースビータの有効性及び安全性を評価する。
試験デザイン
多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験及び非盲検継続投与試験
実施国
米国、英国、日本、フランス、韓国、アイルランド、イタリア
対象

18~65歳の成人のXLH患者134例(クリースビータ群68例、プラセボ群66例)

  • 主な選択基準
  • 成人XLHの典型的臨床像(低身長や下肢弯曲等)の裏付けによってXLHと診断されており、スクリーニング時に以下の1つ以上が該当する患者
  • 本人又は適切なX連鎖遺伝を有する血縁関係にある家族のいずれかにPHEX遺伝子変異が認められている患者
  • 血清FGF23濃度30pg/mL超の患者
  • 夜間絶食(8時間以上)後のスクリーニング2回目来院時にXLHに合致する以下の生化学所見が認められる患者
  • 血清リン濃度 2.5mg/dL未満の患者
  • TmP/GFR 2.5mg/dL未満の患者
  • スクリーニング1回目来院時にBPI-Q3(最も強い痛み)でスコア4以上と定義されるXLH/骨軟化症に起因する骨痛が認められる患者
方法

クリースビータ群とプラセボ群に1:1でランダムに割り付けを行い、二重盲検下でクリースビータ又はプラセボを24週間、4週毎に皮下投与した(プラセボ対照期)。投与24週後にプラセボ群に割り付けられた患者を非盲検のクリースビータ投与に切り替え、すべての患者に24週間(投与48週後まで)クリースビータ投与を継続した(投与継続期)。投与継続期終了後、追加で48週間(投与96週後まで)クリースビータの投与を継続した(延長投与期Ⅰ)。米国又は欧州では、最長53週間投与を継続した(延長投与期Ⅱ)。

試験デザイン

試験デザイン
評価項目

主要評価項目:ベースラインから投与24週後まで、各投与サイクルの中間時点(2、6、10、14、18、22週)での血清リン濃度の平均値が基準下限値(2.5mg/dL)を上回った患者の割合

主な副次評価項目:1週間毎日記録した患者日誌スコア及び来院時のスコアの平均を用いたBPI-Q3(最も強い痛み)スコアのベースラインから投与24週後までの変化
WOMACのこわばりスコアのベースラインから投与24週後までの変化
WOMACの身体機能スコアのベースラインから投与24週後までの変化

その他の副次評価項目:血清リン濃度、血清1,25(OH)2D濃度、TmP/GFRのベースラインからベースライン後の来院時の変化量及び変化率

探索的評価項目:進行中の骨折/偽骨折の件数(ベースライン時の全身の骨の放射線検査で明確にされたもの)ならびにベースライン後の来院時に治癒、一部治癒、変化なし及び悪化とされた進行中の骨折/偽骨折の件数と割合
6MWTでの総歩行距離のベースラインからベースライン後の来院時の変化

安全性:有害事象、抗ブロスマブ抗体

解析計画
全対象患者を主要解析対象集団及び安全性解析対象集団とした。統計学的検定は両側仮説に対し有意水準5%で実施し、信頼区間(CI)は両側95%CIとした。主要評価項目である各投与サイクルの中間時点の血清リン濃度の平均値(ベースラインから投与24週後までの間の濃度の平均)が基準下限値(2.5mg/dL)超を達成したクリースビータ群とプラセボ群の患者の割合の比較には、ランダム化に用いた層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定を用いて解析した。主要評価項目が統計的に有意な場合、3つの主な副次評価項目はグループとし、Hochbergの方法で検定の多重性を調整することとして、GEEモデルを用いて解析した。GEEモデルは投与群とランダム化層別因子である疼痛強度(該当する場合)、地域、来院時期及び投与群と来院時期の交互作用を固定効果とし、ベースライン値で調整した。その他の評価項目は、適応できる限り、主要評価項目及び主な副次評価項目と同様の方法を解析に用いることとした。骨折/偽骨折の治癒を時点別に評価するために、追加解析を実施した。この解析では、階層一般化線形混合比例オッズモデルを用いて、各来院時の骨折のグレードの発生確率、治癒骨折のオッズ比及び95%CIを推定した。連続変数は、平均値、SD、SE、中央値、カテゴリー変数は、患者数と割合で要約した。有害事象は事象別、治験薬との関連性、重症度別に、発現患者数及び発現割合を集計した。注目すべき有害事象として、「注射部位反応関連事象」、「過敏症関連事象」、「高リン血症関連事象」、「異所性石灰化関連事象」、「下肢静止不能症候群関連事象」を集計した。

患者背景

プラセボ群
(n=66)
クリースビータ群
(n=68)
合計
(n=134)
年齢、平均値±SD(歳) 38.65±12.756 41.29±11.582 39.99±12.201
性別(女性の割合)、n(%) 43 (65.2) 44 (64.7) 87 (64.9)
人種(アジア人の割合)、n(%) 9 (13.6) 12 (17.6) 21 (15.7)
体重、平均値±SD(kg) 71.27±18.892 70.06±19.004 70.65±18.887
身長、平均値±SD(cm) 152.69±11.836 152.15±9.491 152.42±10.672
BMI、平均値±SD(kg/m2 30.60±7.789 29.98±7.485 30.28±7.614
XLH発症後の経過期間、平均値±SD(年) 31.36±15.791 31.47±15.592 31.41±15.597
初回診断からの期間、平均値±SD(年) 38.44±13.168 35.83±12.392 37.22±12.771
変形性関節症の既往あり、n(%) 38 (57.6) 47 (69.1) 85 (63.4)
腎石灰化又は腎結石の既往あり、n(%) 12 (18.2) 19 (27.9) 31 (23.1)
歯科/口腔の症状に関する既往又は治療歴あり、n(%) 55 (83.3) 60 (88.2) 115 (85.8)
整形外科的手術歴あり、n(%) 47 (71.2) 45 (66.2) 92 (68.7)
PHEX遺伝子変異あり、n(%) 65 (98.5) 62 (91.2) 127 (94.8)

身長及びBMIについては、プラセボ群ではn=65、クリースビータ群ではn=67、合計ではn=132

BPI:Brief Pain Inventory、WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

用法及び用量に関連する注意(抜粋)

  • 1

    本剤の投与開始にあたっては、経口リン酸製剤又は活性型ビタミンD3製剤が投与されている場合は、これらの薬剤の投与を中止し、血清リン濃度が基準下限値を下回ったことを確認した後、本剤の投与を開始すること。

重要な基本的注意(抜粋)

  • 2

    本剤の投与により、高リン血症が持続した場合、腎臓等の臓器に石灰化が生じる可能性があるので、必要に応じて超音波検査やPTHの測定等を実施すること。

血清リン濃度の平均値が基準下限値を上回った患者の割合(主要評価項目):検証的解析結果

ベースラインでの血清リン濃度(平均値±SD)は、クリースビータ群で2.03±0.304mg/dL、プラセボ群で1.92±0.316mg/dLであり、両群ともに基準下限値(2.5mg/dL)を下回っていました。
ベースラインから投与24週後まで、各投与サイクルの中間時点(投与2、6、10、14、18、22週後)での血清リン濃度の平均値が基準下限値を上回った患者の割合(検証的解析結果)は、プラセボ群では66例中5例で7.6%(95%CI:3.3~16.5%)であったのに対し、クリースビータ群では68例中64例で94.1%(95%CI:85.8~97.7%)であり、プラセボ群よりもクリースビータ群の方が有意に高い割合を示しました(p<0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel検定)。

血清リン濃度の平均値が基準下限値を上回った患者の割合(主要解析対象集団)

血清リン濃度の平均値が基準下限値を上回った患者の割合(主要解析対象集団)

BPI-Q3(最も強い痛み)スコア(主な副次評価項目)

BPI-Q3(最も強い痛み)スコア(平均値±SD)は、ベースラインではクリースビータ群が6.81±1.308、プラセボ群が6.54±1.433でした。投与24週後のBPI-Q3(最も強い痛み)スコアはクリースビータ群が5.82±1.916、プラセボ群が6.09±2.013でした。ベースラインからの変化の最小二乗平均値(±SE)は、クリースビータ群で-0.79±0.211、プラセボ群で-0.32±0.222であり、両群の最小二乗平均値の差は-0.46±0.275でした(p=0.0919、GEEモデル)。

投与24週後におけるBPI-Q3(最も強い痛み)スコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)

投与24週後におけるBPI-Q3(最も強い痛み)スコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)
BPI-Q3(最も強い痛み)スコア プラセボ群 クリースビータ群
ベースライン n 66 68
平均値±SD 6.54±1.433 6.81±1.308
投与24週後 n 65 67
平均値±SD 6.09±2.013 5.82±1.916

BPI-Q3(最も強い痛み)スコア患者記入式の簡易疼痛質問票(Brief Pain Inventory:BPI)を用い、過去24時間に患者が感じた「最も強い痛み」の程度について、「痛くない」(0)から「これ以上の痛みは考えられない」(10)までの11段階で評価するもの。下図のような質問票の数字を〇で囲む。

BPI-Q3(最も強い痛み)スコア

WOMACの身体機能スコア(主な副次評価項目)

WOMACの身体機能スコア(平均値±SD)は、ベースラインではクリースビータ群が50.79±19.660、プラセボ群が43.89±19.938でした。投与24週後のWOMACの身体機能スコアはクリースビータ群が43.43±19.507、プラセボ群が42.65±22.760でした。ベースラインからの変化の最小二乗平均値(±SE)は、クリースビータ群で-3.11±2.553、プラセボ群で1.79±2.722であり、両群の最小二乗平均値の差は-4.90±2.479でした(p=0.0478、GEEモデル)。

投与24週後におけるWOMACの身体機能スコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)

投与24週後におけるWOMACの身体機能スコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)
WOMACの身体機能スコア プラセボ群 クリースビータ群
ベースライン n 66 68
平均値±SD 43.89±19.938 50.79±19.660
投与24週後 n 65 66
平均値±SD 42.65±22.760 43.43±19.507

WOMACの身体機能スコア患者記入式のWestern Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC)調査票を用い、「階段を降りる」、「階段を昇る」、「椅子から立ち上がる」、「立っている」、「前屈する」、「平坦な場所を歩く」などの17項目の動作について、「困難なし」(0)から「非常に困難」(4)までの5段階で評価した。

WOMACの身体機能スコア

0 1 2 3 4
困難なし 少し困難 中程度の困難 かなり困難 非常に困難

WOMACのこわばりスコア(主な副次評価項目)

WOMACのこわばりスコア(平均値±SD)は、ベースラインではクリースビータ群が64.71±20.253、プラセボ群が61.36±20.770でした。投与24週後のWOMACのこわばりスコアはクリースビータ群が53.73±20.759、プラセボ群が60.38±21.827でした。ベースラインからの変化の最小二乗平均値(±SE)は、クリースビータ群で-7.85±3.034、プラセボ群で0.46±3.139でした。両群の最小二乗平均値の差は-8.31±3.251であり、統計学的に有意な差が認められました(p=0.0106、GEEモデル)。

投与24週後におけるWOMACのこわばりスコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)

投与24週後におけるWOMACのこわばりスコアのベースラインからの変化(主要解析対象集団)
WOMACのこわばりスコア プラセボ群 クリースビータ群
ベースライン n 66 68
平均値±SD 61.36±20.770 64.71±20.253
投与24週後 n 65 67
平均値±SD 60.38±21.827 53.73±20.759

WOMACのこわばりスコア患者記入式のWestern Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC)調査票を用い、関節の朝及び日中のこわばりの有無及び程度について、「なし」(0)から「極度にある」(4)までの5段階で評価した。

WOMACのこわばりスコア

0 1 2 3 4
なし 少しある 中程度ある かなりある 極度にある

血清リン濃度の推移(その他の副次評価項目)

血清リン濃度のピーク値は、クリースビータ群では投与1週後に基準下限値(2.5mg/dL)を上回り、その後も基準下限値を上回りました。プラセボ群では、投与24週後まで顕著な変化はなく、プラセボをクリースビータの投与に切り替えた投与24週後以降、投与48週後まで血清リン濃度が基準下限値を上回りました。

血清リン濃度のピーク値の推移(主要解析対象集団)

血清リン濃度のピーク値の推移(主要解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度(その他の副次評価項目)

ベースラインにおける血清1,25(OH)2D濃度(平均値±SD)は、クリースビータ群で32.4±12.96(範囲:4~76)pg/mL、プラセボ群で33.5±15.61(範囲:4~80)pg/mLでした。投与サイクルの中間である投与22週後において、血清1,25(OH)2D濃度はクリースビータ群で57.0±18.02pg/mL、プラセボ群で34.9±14.52pg/mLでした。

血清1,25(OH)2D濃度の推移(主要解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度の推移(主要解析対象集団)

TmP/GFR(その他の副次評価項目)

ベースラインにおけるTmP/GFR(平均値±SD)は、クリースビータ群で1.678±0.4004(範囲:0.95~3.41)mg/dL、プラセボ群で1.598±0.3693(範囲:0.71~2.62)mg/dLでした。投与24週後では、TmP/GFRはクリースビータ群で2.216±0.4877mg/dL、プラセボ群で1.725±0.4240mg/dLでした。

TmP/GFRの推移(主要解析対象集団)

TmP/GFRの推移(主要解析対象集団)

骨折/偽骨折の治癒(探索的評価項目)

各評価時に治癒と評価されたベースラインの進行中の骨折/偽骨折の割合は、投与12週後においてクリースビータ群で20.0%、プラセボ群で7.7%、投与24週後においてクリースビータ群で43.1%、プラセボ群で7.7%、投与36週後においてクリースビータ→クリースビータ群で50.8%、プラセボ→クリースビータ群で23.1%、投与48週後においてクリースビータ→クリースビータ群で63.1%、プラセボ→クリースビータ群で35.2%でした。
投与12、24、36、48週後における骨折/偽骨折の治癒を時点別に評価するために、階層一般化線形混合比例オッズモデルを用いて、各来院時の骨折のグレードの発生確率、治癒骨折のオッズ比及び95%CIを推定しました。投与12週後において、骨折/偽骨折が「治癒」と評価される確率は、クリースビータ群で16.7%であったのに対し、プラセボ群では5.0%であり、骨折/偽骨折が「治癒」と判定されるオッズは、プラセボ群よりもクリースビータ群で3.84倍でした(95%CI:1.06~13.89、p=0.0403)。投与24週後では、骨折/偽骨折が「治癒」と評価される確率は、クリースビータ群で45.8%、プラセボ群で4.8%であり、骨折/偽骨折が「治癒」と評価されるオッズはプラセボ群よりもクリースビータ群で16.76倍でした(95%CI:4.93~56.95、p<0.0001)。投与36週後では、骨折/偽骨折が「治癒」と評価される確率は、クリースビータ→クリースビータ群で56.8%、プラセボ→クリースビータ群で23.4%でした。投与48週後では、骨折/偽骨折が「治癒」と評価される確率(95%CI)は、クリースビータ→クリースビータ群で72.5%(51.6~93.3%、p<0.0001)、プラセボ→クリースビータ群で38.6%(17.8~59.4%、p=0.0003)でした。

ベースラインで観察された進行中の骨折/偽骨折の各評価時に「治癒」と評価された割合(主要解析対象集団)

ベースラインで観察された進行中の骨折/偽骨折の各評価時に「治癒」と評価された割合(主要解析対象集団)

骨折及び/又は偽骨折の発現頻度と治癒状態をモニタリングするため、全身の骨の放射線検査で事前に特定した部位を標的とした放射線撮影を実施し、ベースライン後の放射線画像をベースラインの放射線画像と盲検下で比較した。
既存の骨折/偽骨折は、「不変」、「部分的に治癒」、「治癒」、又は「悪化」のいずれかにグレード化され、新規に発見されたものも記録された。

6分間歩行テスト(6MWT)(探索的評価項目)

6MWTにおける歩行距離(平均値±SD)は、ベースラインではクリースビータ群で356.78±109.464m、プラセボ群で367.42±103.408mで、投与24週後ではそれぞれ381.45±108.464m、369.44±103.385mでした。投与24週後におけるベースラインからの変化の最小二乗平均値(±SE)は、クリースビータ群で17.12±7.463m、プラセボ群で-2.81±7.568mであり、両群の最小二乗平均値の差は19.93±7.937mでした(p=0.0120、GEEモデル)。

投与24週後における歩行距離のベースラインからの変化(主要解析対象集団)

投与24週後における歩行距離のベースラインからの変化(主要解析対象集団)
6MWTにおける歩行距離(m) プラセボ群 クリースビータ群
ベースライン n 65 67
平均値±SD 367.42±103.408 356.78±109.464
投与24週後 n 64 65
平均値±SD 369.44±103.385 381.45±108.464

6MWT歩行機能を評価するもの。あらかじめ計測されたコースを6分間歩行し、歩行した総距離をメートル単位で記録した。

安全性

プラセボ対照期における副作用

プラセボ対照期において、副作用はクリースビータ群68例中30例(44.1%)、プラセボ群66例中26例(39.4%)に発現しました。クリースビータ群で最も発現割合の高かった副作用は下肢静止不能症候群であり、クリースビータ群で8例(11.8%)、プラセボ群で4例(6.1%)に発現しました。次いで発現割合が高かった副作用として、注射部位紅斑及び悪心がクリースビータ群で3例(4.4%)、プラセボ群で2例(3.0%)に、血中リン増加がクリースビータ群で3例(4.4%)に発現しました。
本試験において、重篤な副作用はいずれの群でも発現しませんでした。
本試験において、投与中止に至った有害事象又は治験中止に至った有害事象は認められず、死亡に至った有害事象も認められませんでした。

プラセボ対照期における副作用の発現状況(いずれかの群で3%以上)(安全性解析対象集団)

プラセボ群
(n=66)
クリースビータ群
(n=68)
副作用発現例数(%) 26 (39.4) 30 (44.1)
主な副作用(いずれかの群で3%以上)    
下肢静止不能症候群 4 (6.1) 8 (11.8)
浮動性めまい 2 (3.0) 1 (1.5)
注射部位紅斑 2 (3.0) 3 (4.4)
注射部位疼痛 2 (3.0) 0
血中リン増加 0 3 (4.4)
悪心 2 (3.0) 3 (4.4)
腹痛 2 (3.0) 0
下痢 3 (4.5) 0
関節痛 4 (6.1) 1 (1.5)
背部痛 2 (3.0) 1 (1.5)
骨痛 3 (4.5) 0
筋骨格硬直 2 (3.0) 0

データカットオフまでの全期間における副作用

データカットオフ時点までの全期間に、クリースビータ投与例(クリースビータ→クリースビータ群及びプラセボ→クリースビータ群)の134例中74例(55.2%)に副作用が発現し、主な副作用は、下肢静止不能症候群14例(10.4%)、注射部位反応11例(8.2%)、注射部位紅斑8例(6.0%)、背部痛6例(4.5%)、疼痛及び高リン酸塩血症各5例(3.7%)でした。
本試験において、データカットオフ時点までの全期間に、重篤な副作用は発現しませんでした。
本試験において、投与中止に至った有害事象又は治験中止に至った有害事象は認められず、死亡に至った有害事象も認められませんでした。

注目すべき有害事象

注目すべき有害事象として、注射部位反応関連、過敏症関連、高リン血症関連、異所性石灰化関連、下肢静止不能症候群関連の有害事象を集計しました。データカットオフ時点までの全期間に、クリースビータ投与例では注射部位反応関連の有害事象が134例中27例(20.1%)、過敏症関連の有害事象が15例(11.2%)、高リン血症関連の有害事象が8例(6.0%)、異所性石灰化関連の有害事象が9例(6.7%)、下肢静止不能症候群関連の有害事象が16例(11.9%)に発現しました。

注目すべき有害事象の発現状況の要約(安全性解析対象集団)

プラセボ群
(n=66)
クリースビータ群
(プラセボ対照期)
(n=68)
クリースビータ投与例の合計
(プラセボ対照期・投与継続期合計)
(n=134)
注射部位反応関連事象 8 (12.1) 8 (11.8) 27 (20.1)
過敏症関連事象 4 (6.1) 4 (5.9) 15 (11.2)
高リン血症関連事象 0 4 (5.9) 8 (6.0)
異所性石灰化関連事象 0 0 9 (6.7)
下肢静止不能症候群関連事象 5 (7.6) 8 (11.8) 16 (11.9)

例数(%)

免疫原性

投与24週後の時点において、抗ブロスマブ抗体は検出されませんでした。

KK-19-10-26986(1904)

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