KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績

成人XLH患者を対象に骨軟化症に対する効果を評価する第Ⅲ相非盲検試験

<日本人を含む国際共同試験>3)

3)承認時評価資料:成人XLH患者を対象に骨軟化症に対する効果を評価する第Ⅲ相非盲検試験

試験方法

目的
成人XLH患者を対象に骨軟化症に対するクリースビータの効果を評価する。
試験デザイン
多施設共同非盲検試験
実施国
米国、日本、フランス
対象

18~65歳の成人XLH患者14例

  • 主な選択基準
  • 成人XLHの典型的臨床像(低身長や下肢弯曲等)の裏付けによってXLHと診断されており、スクリーニング時に以下の1つ以上が該当する患者
  • 本人又は適切なX連鎖遺伝を有する血縁関係にある家族にPHEX遺伝子変異が認められている患者
  • 血清intact FGF23濃度30pg/mL超の患者
  • 夜間絶食(8時間以上)後にXLHに合致する以下の生化学所見が認められる患者
  • スクリーニング時の血清リン濃度2.5mg/dL未満
  • スクリーニング時のTmP/GFR 2.5mg/dL未満
  • スクリーニング時にBPI-Q3(最も強い痛み)でスコア4以上と定義されるXLH/骨軟化症に起因する骨痛が認められる患者
  • 推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/min以上、又はスクリーニング来院時のeGFRが45mL/min以上60mL/min未満で腎機能不全が腎石灰沈着症に起因しないことが確認されている患者
  • 主な除外基準
  • スクリーニング来院前2年以内に、経口リン酸製剤、ビタミンD代謝物、ビスホスホネートの投与を受けた患者
  • スクリーニング来院時の血清補正カルシウム濃度が10.8mg/dL以上の患者
  • スクリーニング来院時の血清intact PTH濃度が基準上限値の2.5倍以上の患者
  • スクリーニング来院前60日以内にPTHを抑制する薬剤(シナカルセト等)を使用している患者
方法

クリースビータは48週間、4週毎に皮下投与した(非盲検投与期)。非盲検投与期終了後、48週間クリースビータの投与を継続した(延長投与期)。対象患者にはテトラサイクリン(TC)(又はデメチルクロルテトラサイクリン)を投与し、ベースライン時及びクリースビータ投与48週後に、TCの投与を2サイクル行い、腸骨稜の骨生検を実施した。

試験デザイン

試験デザイン
評価項目

主要評価項目:腸骨稜骨生検の分析に基づく投与48週後での類骨量(OV/BV)のベースラインからの変化率

副次評価項目:
ベースラインから投与24週後の各投与サイクルの中間時点(2、6、14、22週後)で、血清リン濃度の平均値が基準下限値(2.5mg/dL)を上回った患者の割合
類骨幅(O.Th)、類骨面(OS/BS)、骨石灰化遅延時間(MLt)を含む追加的な組織形態的指標のベースラインからの変化率

安全性:有害事象

解析計画
統計学的検定は、両側仮説に対し有意水準5%で実施し、信頼区間(CI)は両側95%CIとした。すべてのp値はnominal p値として示した。多重性の調整は実施しなかった。
解析対象集団は、主要解析対象集団(ベースライン時及びフォローアップ時(投与48週後又は早期中止時)の骨生検データがある患者)、安全性解析対象集団(1回以上クリースビータの投与を受けたすべての患者)とした。
主要評価項目として、ベースライン時及び投与48週後のOV/BVならびに投与48週後でのOV/BVのベースラインからの変化率を要約した。正規性の仮定が成立した場合、投与48週後でのベースラインからの変化率はt検定を用いて検定した。正規性の仮定が成立しなかった場合、符号検定を行った。副次評価項目について、血清リン濃度の平均値が基準下限値(2.5mg/dL)を上回った患者数及び患者割合を要約し、両側95%CIを算出した。CIの推定にはWilsonスコア法を用いた。追加の組織形態的指標(O.Th、OS/BS、MLt)は、主要評価項目と同様の解析を行った。連続変数は、平均値、SD、SE、中央値、四分位値(Q1、Q3)、カテゴリー変数は、患者数と割合で要約した。
有害事象は事象別、治験薬との関連性、重症度別に、発現患者数及び発現割合を集計した。

患者背景

クリースビータ群
(n=14)
年齢、平均値±SD(歳) 40.13±8.725
性別(女性の割合)、n(%) 8 (57.1)
人種(アジア人の割合)、n(%) 4 (28.6)
体重、平均値±SD(kg) 70.26±21.995
身長、平均値±SD(cm) 150.42±8.981
BMI、平均値±SD(kg/m2 30.80±8.470
初回診断からの期間、平均値±SD(年) 32.02±15.084
変形性関節症の既往あり、n(%) 8 (57.1)
腎石灰化又は腎結石の既往あり、n(%) 1 (7.1)
歯科/口腔の症状に関する既往又は治療歴あり、n(%) 13 (92.9)
整形外科的手術歴あり、n(%) 11 (78.6)
PHEX遺伝子変異あり、n(%) 14 (100)

eGFR:estimated Glomerular Filtration Rate、OV/BV:osteoid volume/bone volume、O.Th:osteoid thickness、OS/BS:osteoid surface/bone surface、MLt:mineralization lag time

用法及び用量に関連する注意(抜粋)

  • 1

    本剤の投与開始にあたっては、経口リン酸製剤又は活性型ビタミンD3製剤が投与されている場合は、これらの薬剤の投与を中止し、血清リン濃度が基準下限値を下回ったことを確認した後、本剤の投与を開始すること。

重要な基本的注意(抜粋)

  • 2

    本剤の投与により、高リン血症が持続した場合、腎臓等の臓器に石灰化が生じる可能性があるので、必要に応じて超音波検査やPTHの測定等を実施すること。

投与48週後の類骨量(OV/BV)の変化(主要評価項目)

ベースラインのOV/BV(平均値±SD)は26.12±12.357%で、投与48週後のOV/BVは11.85±6.596%でした。2回の骨生検が得られた10例では、OV/BVのベースラインからの変化量は-14.94±10.972%で、変化率の平均値は-54.18±20.211%でした(95%CI:-68.64~-39.72、p<0.0001、t検定)。

ベースライン及び投与48週後のOV/BV(主要解析対象集団)

ベースライン及び投与48週後のOV/BV(主要解析対象集団)

OV/BV骨生検標本について類骨量(osteoid volume)を測定し、骨実質(bone volume)に対する割合で示したもの。

箱ひげ図箱の線は、上から75%パーセンタイル、中央値、25%パーセンタイル、ひげの両端は箱の端から四分位範囲(IQR)の1.5倍の範囲にある最大値/最小値を示す。◆は平均値を示す。

血清リン濃度の平均値が基準下限値を上回った患者の割合(FAS)(副次評価項目)

ベースラインから投与24週後の各投与サイクルの中間時点(投与2、6、14、22週後)で、血清リン濃度の平均値が基準下限値(2.5mg/dL)を上回った患者の割合は14例中13例(92.9%、95%CI:68.5~98.7)でした。

骨軟化症に関連した組織形態的指標(副次評価項目)

類骨幅(O.Th、平均値±SD、以下同様)はベースラインでは17.21±4.105μm、投与48週後では11.55±3.113μmであり、32.21±11.966%低下しました(95%CI:-40.25~-24.17、p<0.0001、t検定)。類骨面(OS/BS)はベースラインでは91.73±3.438%、投与48週後では67.82±13.673%であり、26.00±15.012%低下しました(95%CI:-36.08~-15.91、p=0.0002、t検定)。骨石灰化遅延時間(MLt)はベースラインでは1539.81±1587.086日、投与48週後では195.50±77.713日であり、52.24±58.487%低下しました(95%CI:-94.08~-10.41、p=0.0199、t検定)。

ベースライン及び投与48週後の骨軟化症に関連した組織形態的指標(O.Th、OS/BS、MLt)(主要解析対象集団)

ベースライン及び投与48週後の骨軟化症に関連した組織形態的指標(O.Th、OS/BS、MLt)(主要解析対象集団)

安全性

副作用は14例中10例(71.4%)に発現しました。事象別では、注射部位蕁麻疹が最も多く3例(21.4%)に発現しました。次いで、腹痛、無力症、注射部位疼痛、注射部位反応が各2例(14.3%)に発現しました。
本試験において、重篤な副作用は発現しませんでした。
本試験において、投与中止に至った有害事象又は治験中止に至った有害事象は認められず、死亡に至った有害事象も認められませんでした。

KK-19-10-26987(1904)

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