KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

臨床成績

TIO又はENS患者*を対象とした非盲検第Ⅱ相試験

<日本人を含む国際共同試験>4)

4)承認時評価資料:日本及び韓国の成人腫瘍性骨軟化症又は表皮母斑症候群患者を対象とした第Ⅱ相試験

*ENS患者は組み入れ対象でしたが、結果的に組み入れられませんでした。

試験方法

目的
TIO又はENS患者を対象にクリースビータの有効性及び安全性を評価する。
試験デザイン
多施設共同非盲検試験
実施国
日本及び韓国
対象

TIO又はENS患者(TIO患者13例、ENS患者*0例)*ENS患者は組み入れ対象でしたが、結果的に組み入れられませんでした。

  • 主な選択基準
  • 事前検査時の血清リン濃度が2.5mg/dL未満、血清中FGF23濃度が100pg/mL以上、TmP/GFRが2.5mg/dL未満の患者
方法

クリースビータを144週間、4週毎に皮下投与した。

評価項目

主要評価項目:各検査時点における血清リン濃度

副次評価項目:
血清1,25(OH)2D濃度及びTmP/GFRの各検査時点における測定値及びベースラインからの変化量
投与48週後の組織形態的指標(O.Th、OS/BS、OV/BV、MLt)のベースラインからの変化率
運動機能(椅子立ち上がり(sit-to-stand:STS)、荷重腕上げ(weighted arm lift:WAL)、6分間歩行テスト(6MWT))のベースラインからの変化量
患者報告アウトカム(BPI-Q3、SF-36)のベースラインからの変化量

探索的評価項目:99mTc標識骨スキャン、DXA、標準X線検査

安全性:有害事象、抗ブロスマブ抗体

解析計画
  • クリースビータの投与を受けたすべての患者を有効性解析対象集団とした。
  • 主要評価項目である血清リン濃度について、観測時点ごとの基本統計量を算出した。
  • 副次評価項目
  • 血清1,25(OH)2D濃度及びTmP/GFRの各検査時点における測定値及びベースラインからの変化量の基本統計量を示した。
  • 運動機能(STS、WAL、6MWT)、患者報告アウトカム(BPI-Q3、SF-36)のベースラインからの変化量の基本統計量を示した。
  • 探索的評価項目
  • 99mTc標識骨スキャンによる骨の状態について、ベースライン時と投与後の各観測時点の結果を示した。
  • DXAによる骨密度の実測値及び変化量について、基本統計量を算出した。
  • X線検査による骨の状態について、ベースライン時と投与後の各観測時点の結果を示した。
  • 有害事象は事象別、治験薬との関連性、重症度別に、発現患者数及び発現割合を集計した。注目すべき有害事象として、「注射部位反応関連事象」、「過敏症関連事象」、「高リン血症関連事象」、「異所性石灰化関連事象」、「副甲状腺機能異常関連事象」を集計した。

試験デザイン

試験デザイン

承認申請時には、投与85週後の評価を完了した時点でカットオフしたデータを用いたが、照会事項に対する回答として投与112週後の評価を完了した時点で再度データをカットオフし、その成績をまとめた。

患者背景

クリースビータ群
(n=13)
年齢、平均値±SD(歳) 60.5±10.8
性別(女性の割合)、n(%) 7 (53.8)
身長、平均値±SD(cm) 151.45±10.43
体重、平均値±SD(kg) 61.38±13.02
基礎疾患、n(%) TIO 13 (100)
TIOに対する治療、n(%) 経口リン酸製剤 12 (92.3)
活性型ビタミンD製剤 13 (100)
カルシミメティクス 2 (15.4)
オクトレオチド 1 (7.7)
放射線療法 2 (15.4)
手術歴あり、n(%) 7 (53.8)
血清リン濃度、平均値±SD(mg/dL) 1.62±0.49
血清1,25(OH)2D濃度、平均値±SD(pg/mL) 22.58±11.87
TmP/GFR、平均値±SD(mg/dL) 1.1478±0.4259

※効能又は効果の範囲外

DXA:dual energy X-ray absorptiometry、SF-36: Short Form-36

用法及び用量に関連する注意(抜粋)

  • 1

    本剤の投与開始にあたっては、経口リン酸製剤又は活性型ビタミンD3製剤が投与されている場合は、これらの薬剤の投与を中止し、血清リン濃度が基準下限値を下回ったことを確認した後、本剤の投与を開始すること。

血清リン濃度(主要評価項目)

初回投与(0.3mg/kg)後、血清リン濃度(平均値±SD)はベースライン値(1.62±0.49mg/dL)から、投与1週後では2.20±0.89mg/dL、投与2週後では2.28±0.95mg/dL、投与4週後では1.94±0.87mg/dLとなりました。血清リン濃度は投与2週後時点でピーク値を示しました。
反復投与後(投与20週後の投与量の平均値:0.71mg/kg)の血清リン濃度は投与20週後で2.51±0.58mg/dL、投与21週後で2.90±0.69mg/dL、投与22週後で3.04±0.72mg/dL、投与24週後で2.65±0.62mg/dLでした。
投与24週後以降、血清リン濃度の平均値は基準値下限(2.5mg/dL)を上回り、投与112週後での血清リン濃度は2.81±0.57mg/dLでした。

血清リン濃度の推移(有効性解析対象集団)

血清リン濃度の推移(有効性解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度 (副次評価項目)

クリースビータの投与開始後、血清1,25(OH)2D濃度(平均値±SD)はベースライン値(22.58±11.87pg/mL)を上回り、投与24、48、72、96週後でそれぞれ45.29±12.83pg/mL、49.29±10.89pg/mL、41.34±8.53pg/mL、49.41±26.12pg/mLであり、各投与サイクルの終了時点での変化量は、図のように推移しました。

血清1,25(OH)2D濃度の変化量の推移(有効性解析対象集団)

血清1,25(OH)2D濃度の変化量の推移(有効性解析対象集団)

TmP/GFR(副次評価項目)

クリースビータの投与開始後、TmP/GFR(平均値±SD)はベースライン値(1.1478±0.4259mg/dL)を上回り、投与24、48、72、96週後で、それぞれ2.3035±0.7124mg/dL、2.3027±0.4842mg/dL、2.2907±0.4955mg/dL、2.4678±0.8119mg/dLでした。TmP/GFRの各投与サイクルの終了時の変化量は、図のように推移しました。

TmP/GFRの変化量の推移(有効性解析対象集団)

TmP/GFRの変化量の推移(有効性解析対象集団)

椅子立ち上がり(STS)(副次評価項目)

STSにおける反復回数(平均値±SD)は、ベースライン、投与24、48週後で、それぞれ9.9±4.5、13.3±4.0(変化量の平均値3.1)、14.1±4.0(変化量の平均値3.9)でした。

反復回数の変化(有効性解析対象集団)

反復回数の変化(有効性解析対象集団)

STS下肢の強度及び運動機能を評価するもの。30秒間に椅子から完全に立ち上がることができた回数を測定した。

6分間歩行テスト(6MWT)(副次評価項目)

6MWTにおける歩行距離(平均値±SD)は、ベースライン、投与24、48週後で、それぞれ295.8±96.0m、329.2±115.0m(変化量の平均値33.0m)、353.7±115.8m(変化量の平均値57.5m)でした。

歩行距離の変化(有効性解析対象集団)

歩行距離の変化(有効性解析対象集団)

6MWT歩行機能を評価するもの。あらかじめ計測されたコースを6分間歩行し、歩行した総距離をメートル単位で記録した。

荷重腕上げ(WAL)(副次評価項目)

WALにおける反復回数(平均値±SD)は、右上肢では、ベースライン、投与24、48週後で、それぞれ20.5±8.9、24.9±11.6(変化量の平均値3.8)、26.3±10.5(変化量の平均値5.1)でした。また、左上肢における反復回数は、ベースライン、投与24、48週後で、それぞれ21.2±11.1、23.8±10.1(変化量の平均値1.8)、26.7±11.7(変化量の平均値4.7)でした。

反復回数の変化(有効性解析対象集団)

反復回数の変化(有効性解析対象集団)

WAL上肢の強度及び運動機能を評価するもの。左右それぞれについて、30秒間に1kgのバーベルを頭上まで上げることができた回数を測定した。

BPI-Q3(最も強い痛み)スコア(副次評価項目)

BPI‐Q3(最も強い痛み)のスコア(平均値±SD)は、ベースラインでは4.4±2.6であり、投与24、48、72、96週後ではそれぞれ3.0±2.7、2.9±2.9、2.9±2.7、3.4±2.5でした。

BPI-Q3(最も強い痛み)スコアの推移(有効性解析対象集団)

BPI-Q3(最も強い痛み)スコアの推移(有効性解析対象集団)

SF-36体の痛みスコア(副次評価項目)

SF-36体の痛みスコアのTスコア(平均値±SD)は、ベースラインでは35.89±7.71であり、投与24、48、72、96週後ではそれぞれ45.22±10.72、41.28±11.83、43.30±11.17、43.20±10.58でした。

SF-36体の痛みスコアのTスコアの推移(有効性解析対象集団)

SF-36体の痛みスコアのTスコアの推移(有効性解析対象集団)

参考情報:SF-36社会生活機能スコア(副次評価項目)

SF-36社会生活機能スコアのTスコア(平均値±SD)は、ベースラインでは32.30±11.43であり、投与24、48、72、96週後ではそれぞれ43.40±14.68、43.38±13.59、42.30±14.86、44.48±12.37でした。

SF-36社会生活機能スコアのTスコアの変化(有効性解析対象集団)

SF-36社会生活機能スコアのTスコアの変化(有効性解析対象集団

BPI-Q3(最も強い痛み)患者記入式の簡易疼痛質問票(Brief Pain Inventory:BPI)を用い、過去24時間に患者が感じた「最も強い痛み」の程度について、「痛くない」(0)から「これ以上の痛みは考えられない」(10)までの11段階で評価するもの。

SF-36健康関連QOLについての患者記入式の36項目の質問票を用い、身体機能、日常役割機能(身体)、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能(精神)、心の健康の8つの下位尺度について検討する方法。
Tスコア=10×(対象のスコア-一般人口の平均)/一般人口のSD+50

骨生検試料を用いた組織形態的指標(副次評価項目)

骨生検試料の測定結果が得られた3例すべてでベースラインでの骨軟化症は重症と診断されました。このうち2例では投与48週後では軽症と診断されました。投与48週後で軽症と診断された患者では、ベースラインでは算出されなかった骨石灰化遅延時間(MLt)が算出可能となりました。

骨の評価(探索的評価項目)

99mTc標識骨スキャンの結果、ベースライン時点で骨折又は偽骨折の所見が全例の合計で164ヵ所認められました。この164ヵ所を対象に投与96週後時点で評価した結果、治癒と判断された所見は骨折及び偽骨折で合計53ヵ所、部分的な治癒と判断された所見は骨折及び偽骨折で合計37ヵ所でした。悪化又は新たな所見は認められませんでした。
DXAの結果、特筆すべき変化は認められませんでした。
X線検査の結果、現存する骨折の所見が4ヵ所に認められました。その後、投与12週後に新たな所見が2ヵ所確認されました。投与48週後時点では、骨折の所見が3ヵ所認められました。そのうち1ヵ所は部分的な治癒と判断され、2ヵ所は悪化と判断されました。

安全性

副作用は13例中5例(38.5%)に発現しました。事象別には、関節痛、疲労、筋肉痛、発疹、腹痛、白内障、眼乾燥、緑内障、感覚鈍麻、注射部位過敏反応、不眠症、歯痛、回転性めまいが各1例(7.7%)に発現しました。
本試験において、重篤な副作用は発現しませんでした。
本試験において、死亡に至った有害事象、投与中止に至った有害事象、治験中止に至った有害事象は認められませんでした。

注目すべき有害事象

注目すべき有害事象として、注射部位反応関連、過敏症関連、高リン血症関連、異所性石灰化関連、副甲状腺機能異常関連の有害事象を集計しました。
13例中、注射部位反応関連の有害事象は2例(15.4%)、過敏症関連の有害事象が4例(30.8%)に発現しました。高リン血症関連、異所性石灰化関連、副甲状腺機能異常関連の有害事象は発現しませんでした。

免疫原性

クリースビータ投与前の検査でブロスマブに対する結合抗体が1例に認められました。この患者は、中和抗体は陰性でした。この患者を含め、クリースビータ投与後に抗ブロスマブ抗体は認められませんでした。

KKC-2020-00196-1

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