KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

薬物動態

吸収

単回投与

1) 承認時評価資料:日本及び韓国の成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅰ相試験

1) 成人XLH患者(外国人データを含む)1)

日本人及び韓国人の成人XLH患者にクリースビータ0.3、0.6及び1mg/kgを単回皮下投与したところ、tmaxの中央値は166~167時間(約7日)でした。血清中ブロスマブ濃度は1相性に消失し、t1/2は約289~336時間(12~14日、平均値)でした。

単回皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

単回皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

薬物動態パラメータ

投与量
(mg/kg)
被験者数
(日本, 韓国)
tmax
(h)
Cmax
(μg/
mL)
AUC0-∞
(μg・h/mL)
t1/2
(h)
0.3 6
(3,3)
166
(46.5-168)
1.71
±0.51
1180a)
±370a)
289a)
±121a)
0.6 5
(3,2)
167
(165-334)
2.95
±0.67
2220
±920
315
±131
1 7
(4,3)
166
(93.5-168)
5.19
±2.12
3770
±1670
336
±85

平均値±SD、ただしtmaxは中央値(最小値-最大値)

a)5例(日本人3例及び韓国人2例)

対象と方法
日本人及び韓国人の成人(18歳以上)XLH患者18例にクリースビータ0.3、0.6、1mg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態を検討した。

用法及び用量(抜粋) <FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症(腫瘍性骨軟化症を除く)>

  • 通常、成人には、ブロスマブ(遺伝子組換え)として4週に1回1mg/kgを皮下投与する。ただし、1回投与量は90mgを超えないこと。血清リン濃度、症状等に応じて適宜減量する。

反復投与

2) 承認時評価資料:日本の小児X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅲ相試験

3) 承認時評価資料:成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験

4) 承認時評価資料:日本及び韓国の成人腫瘍性骨軟化症又は表皮母斑症候群患者を対象とした第Ⅱ相試験

1)小児XLH患者2)

日本人の1~12歳の小児XLH患者にクリースビータ0.8mg/kg(投与開始6週以降、1.2mg/kgに増量可)を2週に1回、40週間反復皮下投与したところ、血清中ブロスマブ濃度(平均値±SD)は投与1週後では4797±841ng/mL、投与40週後では11650±4610ng/mL でした。

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移
対象と方法
日本人の小児(1~12歳)XLH患者15例にクリースビータ0.8mg/kgを2週に1回、40週間反復皮下投与したときの薬物動態を検討した。投与開始6週以降、患者が用量調整基準を満たした場合には1.2mg/kgへの増量を可とした。血清中ブロスマブ濃度は、投与1週後のtmax付近、その他の時点ではクリースビータの投与前に測定した。

用法及び用量(抜粋) <FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症(腫瘍性骨軟化症を除く)>

  • 通常、小児には、ブロスマブ(遺伝子組換え)として2週に1回0.8mg/kgを皮下投与する。血清リン濃度、症状等に応じて適宜増減するが、最高用量は1回2mg/kgとする。ただし、1回投与量は90mgを超えないこと。

2) 成人XLH患者(外国人データを含む)3)

日本人を含む成人XLH患者にクリースビータ1mg/kgを4週に1回、48週間反復皮下投与したところ、血清中ブロスマブ濃度のトラフ値(平均値±SD)は、初回投与サイクル(0~4週)で3804±1622ng/mL、6回目の投与サイクル(20~24週)で5832±3434ng/mLでした。投与48週後における血清中ブロスマブ濃度(平均値±SD)は、クリースビータ/クリースビータ群(プラセボ対照期及び投与継続期を通じてクリースビータを投与)では12回目の投与サイクルのトラフ値は5394±2883ng/mL、プラセボ/クリースビータ群(プラセボ対照期でプラセボ、投与継続期でクリースビータを投与)ではクリースビータとして6回目の投与サイクルのトラフ値は5995±2974ng/mLでした。

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移
対象と方法
日本人を含む成人(18~65歳)XLH患者68例(日本人6例)にクリースビータ1mg/kgを4週に1回、48週間反復皮下投与したときの薬物動態を検討した。血清中ブロスマブ濃度は、投与期間中、およそピーク(1、2、21、22、34、46週)及びトラフ(4、24、36、48週)と予測される時点で測定した。

用法及び用量(抜粋) <FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症(腫瘍性骨軟化症を除く)>

  • 通常、成人には、ブロスマブ(遺伝子組換え)として4週に1回1mg/kgを皮下投与する。ただし、1回投与量は90mgを超えないこと。血清リン濃度、症状等に応じて適宜減量する。

3) TIO患者(外国人データを含む)4)

日本人及び韓国人の成人TIO患者にクリースビータ(開始用量は0.3mg/kg、4週以降は0.1~2mg/kgの範囲で調整し、20週以降は原則として16週時と同一用量)を4週に1回、88週間反復皮下投与しました。各投与後のtmaxの中央値は、167~178時間でした。Cmax及びAUC0-t(平均値±SD)は、初回投与において1.49±0.43μg/mL及び730±234μg·h/mL、投与20週後において7.81±4.31μg/mL及び3620±1860μg·h/mLでした。なお、20週から44週の投与量の平均値は0.71~0.89mg/kgでした。

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

反復皮下投与時の血清中ブロスマブ濃度推移

薬物動態パラメータ

期間 投与量
(mg/kg)
被験者数 tmax
(h)
Cmax
(μg/mL)
AUC0-t
(μg・h/mL)
投与開始後0~4週 0.3 12 178
(115-311)
1.49±0.43 730±234
投与開始後20~24週 0.7 12 167
(118-213)
7.81±4.31 3620±1860

平均値±SD、ただしtmaxは中央値(最小値-最大値)

対象と方法
日本人及び韓国人の、手術が適応とならない成人TIO患者13例にクリースビータを4週に1回、88週間反復皮下投与したときの薬物動態を検討した。開始用量は0.3mg/kg、投与開始4週以降、患者が用量調整基準を満たした場合には0.1~2mg/kgの範囲で調整し、20週以降は原則として16週時と同一用量とした。血清中ブロスマブ濃度は投与開始後1日時点、1及び21週時点(クリースビータ投与後1週時点)、2及び22週時点(クリースビータ投与後2週時点)、その他の時点ではクリースビータの投与前に測定した。投与0~4週後及び20~24週後の血清中ブロスマブ濃度から薬物動態パラメータを算出した。
バイオアベイラビリティ(外国人データ)5)

5) 承認時評価資料:米国の成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅰ相試験

成人(18歳以上)XLH患者6例にクリースビータ0.1及び0.3mg/kgを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、それぞれ90%及び128%と算出されました。

分布(外国人データを含む)1)

1) 承認時評価資料:日本及び韓国の成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした第Ⅰ相試験

日本人及び韓国人の成人(18歳以上)XLH患者18例にクリースビータ0.3~1mg/kgを単回皮下投与したときのみかけの分布容積は107~143mL/kgであり、血管外への分布は限定的であると考えられます。

代謝

ブロスマブはヒトIgG1モノクローナル抗体であり、内因性IgGと同様にペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられます。

排泄

モノクローナル抗体であるブロスマブの分子量を考慮すると、腎又は胆汁から排泄される可能性は低いと考えられます。

用法及び用量(抜粋) <腫瘍性骨軟化症>

  • 通常、成人には、ブロスマブ(遺伝子組換え)として4週に1回0.3mg/kgを皮下投与する。血清リン濃度、症状等に応じて適宜増減するが、最高用量は1回2mg/kgとする。

用法及び用量(抜粋) <FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症(腫瘍性骨軟化症を除く)>

  • 通常、成人には、ブロスマブ(遺伝子組換え)として4週に1回1mg/kgを皮下投与する。ただし、1回投与量は90mgを超えないこと。血清リン濃度、症状等に応じて適宜減量する。

KK-19-10-27139(1904)

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