KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

薬効薬理

薬理作用

FGF23への結合親和性(in vitro1)

1) 承認時評価資料:BiacoreによるKRN23のヒト、カニクイザル及びウサギFGF23への結合親和性の測定

ブロスマブのヒト、カニクイザル及びウサギFGF23に対する解離定数は、約10-11mol/Lでした。

ヒト、カニクイザル及びウサギFGF23における結合親和性

解析検体 解離定数(mol/L)
ヒトFGF23 3.0×10-11±1.7×10-11
カニクイザルFGF23 3.9×10-11±0.97×10-11
ウサギFGF23 6.3×10-11

n=3、平均値±SD(ヒト及びカニクイザル)

n=1(ウサギ)

方法
BiacoreTMT100を用いて、ブロスマブとヒト、カニクイザル及びウサギFGF23の相互作用に関する解離定数を算出し、結合親和性を評価した。
FGF23シグナル伝達に対する阻害活性(in vitro2)

2) 承認時評価資料:セルベースアッセイによるKRN23のFGF23シグナル伝達に対する阻害活性

ブロスマブは濃度依存的にFGF23のシグナル伝達を阻害しました。FGF23の濃度範囲 0.1~100ng/mL(最終濃度)において、FGF23のシグナル伝達は、1000ng/mL(最終濃度)以上のブロスマブ存在下で阻害されました。

ブロスマブによって誘導されたFGF23シグナル伝達阻害

ブロスマブによって誘導されたFGF23シグナル伝達阻害
方法
セルベースアッセイを用いて、遺伝子組換えヒトFGF23のシグナル伝達に対するブロスマブの阻害活性を評価した。ヒトKlotho及びFGFR(線維芽細胞増殖因子受容体)を共発現させ、初期増殖応答因子1(Egr‐1)プロモーター領域にルシフェラーゼ遺伝子を導入した細胞によるレポーターアッセイにおいて、ブロスマブ/FGF23複合体によるFGF23シグナル伝達阻害率を算出した。
リン代謝に対する影響(成熟カニクイザル)3)

3) 承認時評価資料:カニクイザルにおけるKRN23の尿中リン排泄量に対する影響

成熟カニクイザルにブロスマブ1、3及び10mg/kgを単回静脈内投与したとき、血清リン濃度及び腎近位尿細管リン再吸収閾値(TmP/GFR)の有意な上昇が、投与後72時間まで認められました(vs. 媒体群、対応のあるt検定)。

血清リン濃度に対する影響

血清リン濃度に対する影響

TmP/GFRに対する影響

TmP/GFRに対する影響

血清1,25(OH)2D濃度に対する影響

血清1,25(OH)<sub>2</sub>D濃度に対する影響
方法
雌雄の成熟カニクイザル(2~3歳齢)に媒体を1週間間隔で3回静脈内投与した後、ブロスマブ1、3及び10mg/kgを単回静脈内投与し、血清リン濃度及び血清1,25(OH)2D濃度を測定した。さらに、蓄尿試料を用いてTmP/GFRを算出した。
単回静脈内/皮下投与のPK/PD試験(成熟カニクイザル)4)

4) 承認時評価資料:カニクイザルにおけるKRN23単回静脈内/皮下投与のPK/PD試験

成熟カニクイザルにブロスマブ0.03、0.3及び3mg/kgを単回静脈内又は皮下投与したとき、投与前後の血清リン濃度及び血清1,25(OH)2D濃度は図のように推移しました。

ブロスマブ単回静脈内投与又は皮下投与後の血清リン濃度の変化

ブロスマブ単回静脈内投与又は皮下投与後の血清リン濃度の変化

ブロスマブ単回静脈内投与又は皮下投与後の血清1,25(OH)2D濃度の変化

ブロスマブ単回静脈内投与又は皮下投与後の血清1,25(OH)<sub>2</sub>D濃度の変化
方法
雄性成熟カニクイザル(3~5歳齢)にブロスマブ0.03、0.3及び3mg/kg又は媒体を単回静脈内又は皮下投与し、血清リン濃度及び血清1,25(OH)2D濃度を測定した。
13週間間歇皮下投与のPK/PD試験ならびに8週間回復性試験(成熟及び幼若カニクイザル)5)

5) 承認時評価資料:成熟及び幼若カニクイザルにおけるKRN23の13週間間歇(1回/2週)皮下投与のPK/PD試験並びに8週間回復性試験

幼若及び成熟カニクイザルにブロスマブ1mg/kgを2週間に1回、13週間間歇皮下投与したとき、初回投与後及び最終投与後28日目までの血清リン濃度は図のように推移しました。

ブロスマブ13週間間歇皮下投与後の血清リン濃度の変化

ブロスマブ13週間間歇皮下投与後の血清リン濃度の変化
方法
雌雄の幼若カニクイザル(7~8ヵ月齢)及び成熟カニクイザル(4~6歳齢)にブロスマブ1mg/kgを2週間に1回、計7回皮下投与し、血清リン濃度を測定した。

低リン血症(Hyp)マウスは、PHEX遺伝子の3'領域が欠損した、XLHの病態モデルです。Hypマウスは、血清中FGF23濃度の上昇に加えて、低リン血症、くる病及びそれらに関連する成長異常を呈します。Hypマウスの病態はXLH患者と多くの類似性があり、PHEXタンパク質の機能低下と一致しています。ブロスマブはマウスFGF23に結合しないため、抗マウスFGF23抗体を用いて、Hypマウスにおける薬力学的作用及びFGF23を阻害する作用機序を検討しました。

低リン血症性くる病/骨軟化症における抗FGF23抗体の治療効果(マウス)6)

6) 承認時評価資料:低リン血症性くる病/骨軟化症における抗FGF23抗体の治療効果

抗マウスFGF23抗体を4又は16mg/kgの用量で週1回、計5回皮下投与した幼若Hypマウスの血清リン及び1,25(OH)2D濃度は、野生型マウスと比較して有意に上昇し(vs. 野生型マウス、p<0.01、Dunnett's test)、これらの作用は、腎臓におけるⅡa型ナトリウム/リン共輸送担体(NaPiⅡa)の発現増加を伴っていました。
Hypマウスの成長期に抗マウスFGF23抗体を投与することによって、成長又は大腿骨及び脛骨の伸長が改善しました。骨長の改善と併せて、抗マウスFGF23抗体の投与は近位骨幹端成長板の柱状構造を改善しました。成長期における抗マウスFGF23抗体の投与は、海綿骨及び皮質骨において類骨を減少させ、石灰化骨を増加させました。

抗FGF23抗体によるHypマウスの筋力低下及び自発運動への作用(マウス)7)

7) 承認時評価資料:抗FGF23抗体によるHypマウスの筋力低下及び自発運動減少への作用

抗マウスFGF23抗体を4又は16mg/kgの用量で週1回、計8回皮下投与した成熟Hypマウスにおいて、対照抗体を投与した成熟Hypマウスと比較して血清リン及び1,25(OH)2D濃度が上昇しました。抗マウスFGF23抗体を投与したHypマウスの類骨量は野生型マウスとほぼ同じであり、骨軟化症が正常化したことが示唆されましたが、抗マウスFGF23抗体を投与した成熟Hypマウスの投与後の長骨の長さに関し、対照抗体を投与した成熟Hypマウスとの差は認められませんでした。また、幼若Hypマウスで認められたように、抗マウスFGF23抗体は、成熟Hypマウスにおいても骨石灰化を改善しました。筋力低下及び骨痛は、低リン血症性くる病及び骨軟化症患者の日常生活を妨げます。そこで、前後肢の握力を投与前、投与後14、35及び54日に握力測定装置を用いて測定しました。疼痛は、マウスにおける自発運動、探索行動、立ち上がリ等の自発的な行動を抑制することが知られています。そこで、夜間におけるHyp及び野生型マウスの自発運動量を測定しました。
対照抗体を投与したHypマウスにおける握力は野生型マウスと比較して低下しましたが(vs. 野生型マウス 対照抗体投与、p<0.01、Dunnett's test)、抗マウスFGF23抗体を投与したHypマウスの握力は、Hypマウス対照抗体投与群と比較して、投与後35及び54日において増加しました(vs. Hypマウス 対照抗体投与、p<0.01、William's test)。対照抗体を投与したHypマウスにおける自発運動量は野生型マウスと比較して低下しましたが(vs. 野生型マウス 対照抗体投与、p<0.01、Dunnett's test)、抗マウスFGF23抗体の8週間の投与により、自発運動量が増加しました(vs. Hypマウス 対照抗体投与、p<0.05、William's test)。

方法
雄性成熟Hypマウス(16~18週齢)に、抗マウスFGF23抗体4又は16mg/kgを週1回、8週間反復皮下投与した。対照群として、雄性の野生型及び成熟Hypマウスに対照抗体16mg/kgを投与した。前後肢の握力を投与前、投与後14、35及び54日に握力測定装置を用いて測定した。また、夜間における自発運動量を12時間測定した。

KK-19-10-27140(1904)

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