KYOWA KIRIN

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クリースビータ 製品紹介

クリースビータ

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者 [重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者の項 参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

安全性薬理試験及び毒性試験

安全性薬理試験1)

1) 承認時評価資料:安全性薬理試験

試験表題 試験項目 顕著な所見
カニクイザルにおけるブロスマブの14週間間歇(1回/2週)静脈内投与毒性及びトキシコキネティクス試験
ならびに6週間回復性試験
血圧、呼吸数、ECG 雄又は雌に静脈内投与(0.03、0.3、3又は30mg/kg)したとき、投与期間中及び回復期間中において、ブロスマブ投与に関連する血圧、呼吸数又は臓器重量の変化は認められなかった。いずれの投与量においても不整脈は認められず、ブロスマブ投与に起因するECG所見の異常も認められなかった。
カニクイザルにおけるブロスマブの40週間間歇(1回/2週)静脈内/皮下投与毒性及びトキシコキネティクス試験
ならびに13週間回復性試験
血圧、ECG、心機能
(回復期の雄のみ)
静脈内投与(投与期間中):
0.03、0.3、又は3mg/kg群において、対照群と比較して、ブロスマブに関連するECGパラメータの変化は認められなかった。
30mg/kg群の雄において、対照群と比較して、39週に心拍数の有意な高値が認められた(vs.対照群、p<0.01、Dunnett's test)。
30mg/kg群の雄1例において、39週にST降下が認められた。
静脈内投与(回復期間中):
心拍数の上昇が投与前のレベルに戻り、ST降下も回復した。
30mg/kg群において、対照群と比較して、ブロスマブに関連する所見は認められなかった。
30mg/kg群の雄2例において、回復期間中の1~13週での左心室EDV、ESV、SV又はEF等の心機能の測定値が、対照群と比較して低かった。
皮下投与(投与期間中):
30mg/kg群では、いずれのパラメータにおいても、30mg/kg静脈内投与群と比較して著しい変化は認められなかった。雄3例において13~39週に心拍数が投与前値と比較して上昇した。
皮下投与(回復期間中):
雄1例において、1及び13週におけるEDV、ESV及びSVが対照群と比較して低かった。
30mg/kg静脈内投与群と比較して、心機能パラメータの著しい変化は認められなかった。
幼若カニクイザルにおけるブロスマブの40週間間歇(1回/2週)静脈内/皮下投与毒性及びトキシコキネティクス試験
ならびに13週間回復性試験
血圧、ECG 雄又は雌に静脈内投与(0.03、0.3、若しくは3mg/kg)又は皮下投与(3mg/kg)したとき、投与期間中及び回復期間中において、いずれの投与量においても、ブロスマブに関連する血圧及びECGの変化は認められなかった。

毒性試験2)

2) 承認時評価資料:毒性試験

(1)単回投与毒性試験

ブロスマブをウサギに単回静脈内投与したとき、3mg/kg投与群において雄1例が死亡し、死亡原因は腎臓での石灰沈着による腎不全であると考えられた。また、3mg/kg投与群では、摂餌量の減少及び異所性鉱質沈着(主に大動脈、心臓、腎臓、肺及び胃)が認められ、平均血清IP濃度の最高値は8mg/dLを超えていた。血清IP及び1,25(OH)2D 濃度の上昇はブロスマブの薬理作用に関連すると考えられ、0.3mg/kg以下では毒性学的に意義のある変化は認められなかった。よって、本試験における致死量は3mg/kgであり、無毒性量は0.3mg/kgと判断した。

動物種(性:例数) 投与経路及び投与量
(mg/kg)
概略の致死量
(mg/kg)
ウサギ
(雌雄:各8~10)
静脈内 0、0.03、0.3、3 3
(2)反復投与毒性試験

反復投与毒性は、ウサギを用いた14週間反復静脈内投与毒性試験、ならびにカニクイザルを用いた14週間反復静脈内投与毒性試験及び40週間反復投与毒性試験(成熟カニクイザル及び幼若カニクイザル各1試験)の計4試験で評価した。これらの反復投与毒性試験に共通して認められた主要な毒性所見は、血清IP及び1,25(OH)2D濃度の上昇による複数の組織における異所性鉱質沈着及び骨過形成であった。ウサギ14週間試験では最高用量である3mg/kg投与群で1例が死亡し、死因は腎石灰沈着による腎不全と考えられた。更に成熟カニクイザル40週間試験では、最高用量の30mg/kg投与群において、1例で四肢の進行性の異所性鉱質沈着に起因する腫脹が認められ、重度の歩行異常及び側臥位を呈した。これらの所見は、血清IP濃度が正常範囲を超えて上昇した動物(血清IP濃度:約13~15mg/dL)で認められ、ブロスマブの薬理作用が過剰に生じた結果だと考えられた。各試験の無毒性量は、血清1,25(OH)2D又はIP濃度の上昇は認められるものの、異所性鉱質沈着には至らなかった用量である0.03又は0.3mg/kgとした。試験に用いたいずれの動物種でも腎臓が最も影響を受けやすく、各試験で鉱質沈着が散見された。ほとんどの病理組織学的所見は、腎臓、心臓及び骨等の一部を除き、投与期間終了時の同用量の動物と比較して、発現頻度及び程度に回復性が認められた。静脈内投与群と皮下投与群の間に毒性の差は認められなかった。
幼若動物に特異的な毒性は認められなかった。また、幼若動物では、同じ用量を投与した成熟動物と比較して、同程度の最大血清IP濃度が認められたが、異所性鉱質沈着の程度は低かった。

動物種
(性:例数)
投与期間
(投与頻度)
投与経路及び投与量
(mg/kg)
無毒性量
(mg/kg)
ウサギ
(雌雄:各4)
14週間
(1回/2週)
静脈内 0、0.03、0.3、3 0.3
カニクイザル
(雌雄:各4~6)
14週間
(1回/2週)
6週間回復
静脈内 0、0.03、0.3、3、30 0.3
カニクイザル
(雌雄:各4~8)
40週間
(1回/2週)
13週間回復
静脈内 0、0.03、0.3、3、30
皮下 30
静脈内 雄:0.03、雌:0.3
皮下 <30
幼若カニクイザル
(雌雄:各4~8)
静脈内 0、0.03、0.3、3
皮下 3
静脈内 0.3
皮下 <3
(3)遺伝毒性試験

他のモノクローナル抗体と同様、ブロスマブはDNAやその他の染色体物質に直接作用するとは考えられないと判断されたことから、遺伝毒性試験は実施していない。

(4)がん原性試験

ブロスマブはげっ歯類のFGF23には結合しないため、げっ歯類を用いたがん原性試験は適当ではないと考えられた。そこで、ブロスマブの作用機序、既存のin vitro及びin vivoの文献情報、ex vivoの増殖性評価ならびにブロスマブの反復投与毒性試験における増殖性の変化に基づいてブロスマブのがん原性のリスクを評価した。ヒト高リン血症性家族性腫瘍状石灰沈着症(HFTC)患者、FGF23ノックアウトマウス及びex vivoアッセイによる報告ならびに反復投与毒性試験において増殖性の変化が認められず、DNAやその他の染色体物質に直接作用するとは考えられないことから、ブロスマブのがん原性リスクは低いと判断した。

(5)生殖発生毒性試験

成熟カニクイザルを用いた40週間反復投与毒性試験において、雌生殖臓器又は排卵周期に対し、ブロスマブは影響を及ぼさなかった。雄では精巣網/精細管に鉱質沈着が認められたが、精子検査では精子機能に異常は認められなかった。
ブロスマブの妊娠/授乳中の母動物、胚・胎児の発生及び出生児の成長に及ぼす影響を検討するため、カニクイザルにおける胚・胎児発生ならびに出生前及び出生後の発生(ePPND)に関する試験を実施した。ブロスマブを投与した妊娠動物で認められた異所性鉱質沈着の病理組織学的所見及び早産率の増加に基づき、母動物での一般毒性に関するブロスマブの無毒性量は0.3mg/kgとした。また、3及び30mg/kg投与群では妊娠期間が媒体投与群と比べてわずかに短かった。胎児の血清中にブロスマブが検出され、ブロスマブが胎盤を通じて胎児に移行することが示されたが、催奇形性は認められなかった。また、胎児及び出生児に異所性鉱質沈着は認められず、ブロスマブは出生児の生存能を含む出生前及び出生後の発達に影響しなかった。胎児発生期間中に認められた流産及び胚・胎児死亡の発生率の上昇に基づき、胎児ならびに出生児における出生前及び出生後の発生に関する無毒性量は3mg/kgとした。

動物種(性:例数) 投与期間、頻度 投与経路
及び投与量
(mg/kg)
無毒性量
(mg/kg)
カニクイザル
(妊娠雌:各20~28)
妊娠20日から出産まで1回/2週
(計9~12回)
静脈内 0、0.3、3、30 0.3a)
3b)

※自然出産、早産及び死産が認められた母動物における投与回数

a)母動物での無毒性量、b)胎児ならびに出生児における出生前及び出生後の発達に関する無毒性量

(6)局所刺激性試験

局所刺激性は、反復投与毒性試験において評価した。成熟又は幼若カニクイザルを用いた40週間反復投与毒性試験では、静脈内又は皮下投与部位に肉眼的及び病理組織学的異常は認められなかった。

(7)その他の特殊毒性

1. 組織交差反応性試験

ヒト、ウサギ及びカニクイザルの正常組織に対する交差反応性を、フルオレセインイソチオシアネート標識ブロスマブ(FITC-ブロスマブ)を用いて、免疫組織化学染色によって評価した。ヒト、ウサギ及びカニクイザル正常組織では、FITC-ブロスマブの0.5及び2.5μg/mLのいずれにおいても特異的な陽性反応は認められなかった。

2. XLHの病態モデルにおける試験

正常動物を用いた非臨床試験で認められたブロスマブの薬理作用と考えられる変化について、FGF23関連低リン血症性くる病及び骨軟化症患者におけるリスクを評価するため、XLHの病態モデルであるHypマウスを用いた試験を実施した。雄のWTマウス(C57BL/6J)及びHyp(B6.Cg-PhexHyp/J)マウスに、抗マウスFGF23抗体(ブロスマブのマウス相同体)を1週間に2回、2週間皮下投与した。Hypマウスの血漿IPの濃度上昇又は上昇期間は同じ用量の抗マウスFGF23抗体を投与したWTマウスと比較して低い又は短く、Hypマウスの腎臓、肺、心臓、大動脈弓及び胸部大動脈で認められた異所性鉱質沈着の発現頻度及び程度は、同じ用量の抗マウスFGF23抗体を投与したWTマウスと比較して低かった。

KKC-2020-00203-1

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