非ドパミン系の受容体を標的とするアデノシン受容体拮抗薬の探索研究開始は，1980年代に遡ります。キサンチン骨格を修飾し，アデノシン受容体サブタイプ拮抗作用（A₁，A₂）を分離・増強することで，薬効を分離・増強するという発想から，協和キリン株式会社（以下，協和キリン）研究部門におけるアデノシン受容体拮抗薬創薬プロジェクト（以下，創薬プロジェクト）がスタートしました。

本創薬プロジェクトで副次的に合成されたアデノシンA_2A受容体拮抗薬は，生体内におけるアデノシンA_2A受容体の役割が不明であり，創薬としての方向性はわかっていませんでした。そこで，適応方向を探索するためin vivo行動薬理実験が実施され，アデノシンA_2A受容体拮抗薬が運動機能に影響を及ぼすことを示唆する結果が得られました^2）。また，1990年代に入り，アデノシンA_2A受容体が大脳基底核（線条体，淡蒼球外節など）を中心に特異的に発現していること（表1）^3），パーキンソン病（Parkinson's disease：PD）における運動症状の発現が大脳基底核回路の異常に起因すること^4）5）が報告されました。

これらの科学的知見と行動薬理実験の結果に基づき，新規PD治療薬としてアデノシンA_2A受容体拮抗薬を開発するための探索研究プロジェクトが1993年に開始されました。

表1　アデノシン受容体サブタイプ（G蛋白質共役型受容体）の分布と機能

References

1. 1) 島田純一，他. MEDCHEM NEWS. 2014; 24: 37-43.（本論文の著者4名は，協和キリン株式会社の社員である）
2. 2) 承認時評価資料：マウスにおけるレセルピン誘発カタレプシー緩解作用
3. 3) Ciruela F, et al. Biochim Biophys Acta. 2010; 1798: 9-20.
4. 4) Alexander GE, et al. Trends Neurosci. 1990; 13: 266-271.
5. 5) DeLong MR, et al. Trends Neurosci. 1990; 13: 281-285.

探索研究プロジェクトにおける薬理学的なアプローチにより，アデノシンA_2A受容体拮抗薬はPDなどの病態において認められる運動抑制状態を改善する作用が期待できることが明らかになりました^6）7）。また，ベルギーの研究グループにより，アデノシンA_2A受容体が大脳基底核線条体の中型有棘神経細胞（medium spiny neuron：MSN）に特異的に発現していることが報告されていました^8）。

これらのことを踏まえ，アデノシンA_2A受容体はMSNの活動状態を調整する機構によって運動を制御している可能性が示唆され，電気生理学，神経化学，分子生物学的研究が進められました。その結果，アデノシンA_2A受容体拮抗薬は線条体と淡蒼球において，A_2A受容体へのアデノシンの結合を阻害し，ドパミン神経の変性・脱落によるMSNの過剰興奮を抑制すると考えられ，アンバランスになった神経のシグナル伝達を正常な状態に近づけ，運動症状を改善するとの作用仮説が構築されました^9）10）。

その後のPET画像での研究において，PDでは尾状核および被殻において，ドパミントランスポーター（dopamine transporter：DAT）の結合が減少している一方，アデノシンA_2A受容体の発現・増加が認められていることが報告されました（図1）^11）。

また，作用仮説構築と同時進行で臨床開発候補化合物を求め，in vivo薬理作用増強に向けた化合物最適化の取り組みが実施され，ヒトアデノシンA_2A受容体へ高い親和性とサブタイプ選択性を有するイストラデフィリンが創薬されました^12）。

このような背景から最適化合物に選択されたイストラデフィリンの臨床開発は 1996年より開始され，国内・海外における臨床試験へと歩みを進めることとなったのです。

図1　パーキンソン病におけるアデノシンA_2A受容体のPET画像

目的： 未治療PD患者，ジスキネジア発現PD患者の線条体における，アデノシンA_2A受容体とドパミン作動性システムの関連，および，抗PD治療後のアデノシンA_2A受容体の変化について検討した。
対象： 未治療PD患者 9例，ジスキネジア発現PD患者 7例，健康成人 6例の計22例。
方法： PETを使用し，線条体におけるアデノシンA_2A受容体の結合能を測定・比較した。（文献11より引用）
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

References

1. 6) Kanda T, et al. Eur J Pharmacol. 1994; 256: 263-268.（本論文の著者5名は，協和キリン株式会社の社員である）
2. 7) Kanda T, et al. Ann Neurol. 1998; 43: 507-513.（本論文の著者のうち4名は，協和キリン株式会社の社員である）
3. 8) Schimann SN, et al. Neurosci Lett. 1991; 130: 177-181.
4. 9) Mori A, et al. Neurology. 2003; 61: S44-S48.（本論文の著者2名は，協和キリン株式会社の社員である）
5. 10) Kase H. Neurology. 2003; 61: S97-S100.（本論文の著者は，協和キリン株式会社の社員である）
6. 11) Mishina M, et al. PLoS One. 2011; 6: e17338.
7. 12) Saki M, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2013; 386: 963-972.（本論文の著者5名は，協和キリン株式会社の社員である）