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2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
「禁忌を含む注意事項等情報」等は、電子添文をご参照ください。
本試験には一部承認外の内容を含みますが、承認時評価資料のため紹介しています。
国内第Ⅲ相臨床試験
レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者における
協和キリン株式会社：承認時評価資料 第Ⅲ相二重盲検試験（国内・パーキンソン病患者）
Mizuno Y, et al.：Mov Disord 28：1138-1141, 2013［COI. 本研究は、協和キリン株式会社の支援により行われた。
著者に協和キリン株式会社のアドバイザリーボードメンバーにて報酬を受領している者が含まれる。]
観察期の1日平均オフ時間はプラセボ群で6.31時間、ノウリアスト®20mg 群で6.55時間、40mg 群で5.97時間でした。
最終評価時の観察期からの変化（最小二乗平均値［95%C.I.］）は、プラセボ群−0.23時間（−0.62、0.16）、ノウリアスト®20mg 群−0.99時間（−1.38、−0.60）、40mg 群−0.96時間（−1.35、−0.58）であり、ノウリアスト®20mg 群、40mg群はプラセボ群に比べていずれも有意に1日平均オフ時間を短縮させました（p＜0.025、Williams検定、有意水準片側2.5%）。
1日平均オフ時間の変化の推移は以下の通りでした。
国内第Ⅲ相臨床試験
レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者における
協和キリン株式会社：承認時評価資料 第Ⅲ相二重盲検試験（国内・パーキンソン病患者）
Mizuno Y, et al.：Mov Disord 28：1138-1141, 2013［COI. 本研究は、協和キリン株式会社の支援により行われた。
著者に協和キリン株式会社のアドバイザリーボードメンバーにて報酬を受領している者が含まれる。]
観察期におけるオフ時のUPDRS partⅡスコアは、プラセボ群、ノウリアスト®20mg 群、40mg 群でそれぞれ14.7、14.9、15.4でした。最終評価時の観察期からの変化（最小二乗平均値[95％C.I.]）は、プラセボ群ー0.6（−1.2、−0.1）、ノウリアスト®20mg 群−1.4（−2.0、−0.8）、40mg 群−1.7（−2.2、−1.1）であり、ノウリアスト®40mg 群はプラセボ群に比べて有意にオフ時のUPDRS partⅡスコアを改善させました（p<0.025、Williams検定、有意水準片側2.5％）。
オフ時のUPDRS partⅡスコアの変化の推移は以下の通りでした。
国内第Ⅲ相臨床試験
参考情報協和キリン株式会社：承認時評価資料 第Ⅲ相二重盲検試験（国内・パーキンソン病患者）
Mizuno Y, et al.：Mov Disord 28：1138-1141, 2013［COI. 本研究は、協和キリン株式会社の支援により行われた。
著者に協和キリン株式会社のアドバイザリーボードメンバーにて報酬を受領している者が含まれる。]
観察期におけるオン時のUPDRS partⅢスコアは、プラセボ群、ノウリアスト®20mg 群、40mg 群でそれぞれ21.6、21.3、20.7でした。最終評価時の観察期からの変化（最小二乗平均値［95%C.I.］）は、プラセボ群−2.8（−3.8、−1.8）、ノウリアスト®20mg 群−3.7（−4.7、−2.8）、40mg 群−4.9（−5.8、−3.9）であり、ノウリアスト®40mg 群はプラセボ群に比べてオン時のUPDRS partⅢスコアにて有意差が認められました(p<0.025、Williams検定、有意水準片側2.5％)。
オン時のUPDRS partⅢスコアの変化の推移は以下の通りでした。
苦痛に感じるジスキネジーなしのオン時間について、最終評価時における観察期からの変化(最小二乗平均値[95%C.I.])は、プラセボ群0.26時間(−0.17、0.70)、ノウリアスト®20mg群1.09時間(0.65、1.54)、40mg群1.08時間(0.64、1.51)であり、ノウリアスト®20mg群、40mg群は、プラセボ群に比べて苦痛に感じるジスキネジーなしのオン時間にて有意差が認められました(p<0.025、Williams検定、有意水準片側2.5%)。
国内第Ⅲ相臨床試験
安全性協和キリン株式会社：承認時評価資料 第Ⅲ相二重盲検試験（国内・パーキンソン病患者）
Mizuno Y, et al.：Mov Disord 28：1138-1141, 2013［COI. 本研究は、協和キリン株式会社の支援により行われた。
著者に協和キリン株式会社のアドバイザリーボードメンバーにて報酬を受領している者が含まれる。]
本試験における副作用発現率はプラセボ群28.6%（36/126例）、ノウリアスト®20mg 群36.6%（45/123例）、ノウリアスト®40mg 群38.7%（48/124例）でした。主な副作用はジスキネジーでそれぞれ4.0%（5/126例）、12.2%（15/123例）、12.1%（15/124例）でした。重篤な副作用はノウリアスト®20mg 群で歩行障害及びパーキンソニズムがそれぞれ1例、ノウリアスト®40mg群で胃潰瘍、心筋梗塞及び幻覚がそれぞれ1例でした。投与中止に至った副作用は、プラセボ群では、丘疹性皮疹、幻覚、体幹前屈症、パーキンソン歩行、流涎過多、無力症が各1例、ノウリアスト®20mg 群では、過眠症、起立性低血圧、胸部不快感、浮動性めまいが各1例、ノウリアスト®40mg 群ではジスキネジーが2例、幻視、激越、体感幻覚、躁病、不安が各1例でした。本試験において、プラセボ群で1例に死亡（原因不明）が報告されました。本試験においてノウリアスト®20mg 群、40mg 群では死亡に至った副作用は認められませんでした。
| 【目的】 | パーキンソン病患者に対し、ノウリアスト®を1日1回投与した際の有効性をプラセボと比較し検証する。また、安全性についても検討する。 |
|---|---|
| 【対象】 | レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症（ウェアリングオフ現象）を併発しているパーキンソン病患者登録373例
|
| 【方法】 | 対象患者を無作為割り付けし、既存の経口薬に加え、プラセボ、ノウリアスト®20mg、40mgを1日1回12週間経口投与した。 |
| 【主要評価項目】 | 1日覚醒時間における平均オフ時間（1日平均オフ時間）の変化（検証的解析） |
| 【副次評価項目】 |
|
| 【安全性評価項目】 | 有害事象、副作用の有無及び内容 |
| 【解析計画】 | 1日平均オフ時間に対する主たる解析はANCOVAモデルによるものとした。 投与後の各評価時点又は最終評価時と観察期における1日平均オフ時間の差に対して、投与群を要因、観察期の1日平均オフ時間と施設を共変量としたANCOVAモデルをあてはめた。 ANCOVAモデルのもとで、1日平均オフ時間の差の推定値として、投与群ごとに最小二乗平均値とその95%信頼区間（95%C.I.）を算出した。また、ノウリアスト®20mg 群及び40mg 群それぞれについて、プラセボ群に対する差の最小二乗平均値とその95%C.I.を算出した。 最終評価時について、プラセボ群とノウリアスト®20mg 群及び40mg 群の比較をWilliams 検定により有意水準片側2.5%で実施し、用量反応関係を想定してプラセボに対するノウリアスト®の効果を検証した。 状態別の1日平均オン時間及びオフ時のUPDRS partⅡスコア、オン時のUPDRS partⅢスコアについては、1日平均オフ時間に対する解析と同様に、観察期の値との差を応答変数、投与群を要因、観察期の値と施設を共変量としたANCOVAモデルをあてはめ、投与群ごとに最小二乗平均値とその95%C.I.を算出した。また、ノウリアスト®20mg 群及び40mg 群それぞれについて、プラセボ群に対する差の最小二乗平均値とその95%C.I.を算出した。1日平均オン時間について、ジスキネジーの有無及び状態別でサブグループ解析を行った。 |
6. 用法及び用量
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1
患者のオン時の運動機能の改善を期待する場合、40mgを1日1回経口投与できる。ただし、40mgでは、20mgを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない。［17.1.1参照］
7.2
以下の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1日1回20mgを上限とすること。
本試験には一部承認外の内容を含みますが、承認時評価資料のため紹介しています。
プラセボ対照比較試験 3試験の併合解析
ノウリアスト®の安全性承認時評価資料 : プラセボ対照比較試験3試験(前期第Ⅱ相、後期第Ⅱ相、第Ⅲ相)の併合解析(国内・パーキンソン病患者)
プラセボ対照比較試験（3試験の併合解析）において、臨床検査値異常を含む副作用は、プラセボ群で275例中89例（32.4％）、ノウリアスト®20mg群で272例中104例（38.2％）、40mg群で277例中107例（38.6％）に認められました。主な副作用はジスキネジーでそれぞれ3.3％、11.0％、10.1％でした。
重篤な副作用はノウリアスト®20mg群で胃潰瘍及び歩行障害、パーキンソニズムがそれぞれ1例、ノウリアスト®40mg群で幻覚及び被害妄想がそれぞれ2例、心筋梗塞及び胃潰瘍、うつ病、咳嗽、高血圧がそれぞれ1例でした。プラセボ群では一過性脳虚血発作が1例でした。
投与中止に至った副作用は、前期第Ⅱ相試験のノウリアスト®20mg群（n=31）でジスキネジーが1例、ノウリアスト®40mg群（n=28）でジスキネジーが2例、悪心、味覚異常、食欲減退、体重減少、パーキンソン病、頭痛、発熱、咽頭紅斑がそれぞれ1例、後期第Ⅱ相試験のプラセボ群（n=119）で異常感が1例、ノウリアスト®20mg群（n=118）でジスキネジーが3例、蕁麻疹、パーキンソン病、不眠症、四肢痛がそれぞれ1例、ノウリアスト®40mg 群（n=125）で幻覚、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中アルカリホスファターゼ増加がそれぞれ2例、心房細動、ジスキネジー、食欲減退、アレルギー性皮膚炎、ブドウ膜炎、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、妄想がそれぞれ1例、第Ⅲ相試験のプラセボ群（n=126）で丘疹性皮疹、幻覚、体幹前屈症、パーキンソン歩行、流涎過多、無力症がそれぞれ1例、ノウリアスト®20mg 群（n=123）で過眠症、起立性低血圧、胸部不快感、浮動性めまいがそれぞれ1例、ノウリアスト®40mg 群（n=124）でジスキネジーが2例、幻視、激越、体感幻覚、躁病、不安がそれぞれ1例でした。また、第Ⅲ相試験のプラセボ群で1例に死亡が報告されました。
プラセボ対照比較試験(3試験の併合解析)において、臨床検査値異常を含む副作用は、65歳未満ではノウリアスト®20mg群、40mg群それぞれ、116例中48例(41.4%)、125例中46例(36.8%)、プラセボ群129例中43例(33.3%)、65歳以上ではノウリアスト®20mg群、40mg群それぞれ、156例中56例(35.9%)、152例中61例(40.1%)、プラセボ群146例中46例(31.5%)に認められました。
プラセボ対照比較国内臨床試験
各試験の試験デザイン承認時評価資料 : プラセボ対照比較試験(前期第Ⅱ相、後期第Ⅱ相、第Ⅲ相)(国内・パーキンソン病患者)
プラセボ対照比較国内臨床試験
各試験の患者背景(FAS)承認時評価資料 : プラセボ対照比較試験(前期第Ⅱ相、後期第Ⅱ相、第Ⅲ相)(国内・パーキンソン病患者)
＊平均値±SD
| 【目的】 | パーキンソン病患者に対しノウリアスト®を投与した際、患者背景が有効性及び安全性に及ぼす影響を検討する。 |
|---|---|
| 【試験デザイン】 | 二重盲検、プラセボ対照比較試験 （治験実施計画に基づいて実施された3試験の併合解析） |
| 【解析対象集団】 | 安全性（各試験のSS） |
| 【観察期間】 | 12週 |
| 【評価項目】 | 安全性など |
| 【解析計画】 | 安全性は、3つのプラセボ対照比較試験でノウリアスト®を1回以上投与した患者を対象に解析した。サブグループ解析として、年齢別にみた副作用を集計した（事前規定）。また、ジスキネジーの有無別のジスキネジー発症率を集計した（審査の過程で照会事項に対する回答として提出され、了承された解析）。 |
6. 用法及び用量
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1
患者のオン時の運動機能の改善を期待する場合、40mgを1日1回経口投与できる。ただし、40mgでは、20mgを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない。［17.1.1参照］
7.2
以下の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1日1回20mgを上限とすること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）
9.1
合併症・既往歴等のある患者
9.1.2
ジスキネジーのある患者
患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。ジスキネジーを悪化させることがある。ジスキネジーが悪化した場合には必要に応じ、本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。
10. 相互作用
10.2
併用注意（併用に注意すること）（抜粋）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
| エンタカポン | エンタカポンとの併用によりジスキネジーの発現頻度の上昇が認められた。 | 機序は不明である。 |
2022年10月作成
KKC-2021-00466-2