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MODULE 1

リンの恒常性維持の調節と線維芽細胞増殖因子23の役割

Disclaimer

  • このスライド資料は、医療専門職による疾患教育活動を支援することを目的としています。
  • この教育用スライド資料は、国際低リン血症ネットワーク（IHN）の学際的運営委員会の支援を受けて作成されました。
  • このスライド資料の内容は、疾患教育目的のみに使用されるものです。
  • このスライド資料は、Kyowa Kirin International plc、協和キリン株式会社の資金提供を受けています。
  • このスライド資料は、https://www.kyowakirinhub.com/en-gb/therapy-areas/phosphate-dysregulation/ihnのコンテンツを日本語に翻訳したものであり、翻訳後に　地方独立行政法人大阪府立病院機構　大阪母子医療センター　腎・代謝科　主任部長　窪田拓生　先生の監修を受けています。
  • 監修者は協和キリン株式会社によって、監修費用が支払われています。
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リン恒常性維持のためのPTH、FGF23、1,25(OH)2 Dの役割

  • † リン代謝はカルシウム代謝と密接に関連しており、その主要な調節因子はPTHである。
  • ‡ 機序は十分に解明されておらず、1,25(OH)2Dの低下およびカルシウム吸収低下を介した間接的な作用なのか、直接的な作用なのかは明らかではない。
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); FGF23, fibroblast growth factor 23; PTH, parathyroid hormone.
  • 1. Hernando N, Wagner CA. Compr Physiol. 2018;8:1065-90. 2. Leung J, Crook M. Clin Pathol. 2019;72:741-7. 3. Bacchetta J, et al. Metabolism. 2020;103S:153865. 4. Penido MGMG, Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27:2039-48. 5. Florenzano P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:163-74.

リン恒常性の維持におけるFGF23の役割

  • FGF23は、リンおよび上昇した1,25(OH)2Dに反応して、主に骨細胞および骨芽細胞によって産生される内分泌ホルモンである1
  • FGF23は以下によりリン恒常性を調節する：2,3
    • 腎における再吸収を減少させる（腎ナトリウム-リン酸共輸送体、 NaPi-IIaおよびIIcを介した抑制）
    • 尿中排泄を増加させる
    • 腎臓における1,25(OH)2 D産生を減少させることで腸管吸収を減少させる
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); FGF23, fibroblast growth factor 23; NaPi, sodium-phosphate cotransporter.
  • 1. Hernando N, Wagner CA. Compr Physiol. 2018;8:1065-90. 2. Razzaque MS. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:611-9. 3. Huang X, et al. Bone Res. 2013:1:120-32. 4. Vervloet MG, et al. Nat Rev Nephrol. 2017;13:27-38.

FGF23濃度の調整：全身性の因子と骨で作られる局所的な因子によって調節されるFGF23

  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); EPO, erythropoietin; FGF23, fibroblast growth factor 23; FGFR, fibroblast growth factor receptor; Pi, inorganic phosphate.
  • 1. Edmonston D, Wolf M. Nat Rev Nephrol. 2020;16:7-19. 2. Lanske B, Razzaque MS. Kidney Int. 2014;86:1072-4. 3. Bar L, et al. FEBS Letters. 2019:593;1879-900. 4. Wolf M et al. J Bone Miner Res. 2013;28:1793-803.

FGF23の活性制御: 翻訳後修飾によって規定されるFGF23切断メカニズム

  • 翻訳後修飾に関与する酵素（例：GALNT3およびFAM20C）の変化は、FGF23の切断を阻害または促進する1,2
    • 血清中でのiFGF23濃度の上昇（および低リン血症）を引き起こす
      または
    • 血清中iFGF23濃度の低下（および高リン血症） を引き起こす
  • FAM20C, extracellular serine/threonine protein kinase; FGF23, fibroblast growth factor 23; GALNT3, N-acetylgalactosaminyltransferase 3.
  • 1. Edmonston D, Wolf M. Nat Rev Nephrol. 2020;16:7-19. 2. Richter B, Faul C. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:189.

共受容体KlothoとFGFR、FGF23の関係性

  • FGFRは腎近位尿細管細胞膜でα-Klothoと複合体を形成し、FGF23のFGFRへの結合親和性を高める共受容体として機能する1-3
  • FGF23がFGFR/α-Klotho複合体に結合すると、1,25(OH)2 D合成および腸管リン吸収に関連する遺伝子の発現低下につながるシグナル伝達経路が活性化される2,3
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); FGF23, fibroblast growth factor 23; FGFR, fibroblast growth factor receptor.
  • 1. Bacchetta J, et al. Metabolism. 2020;103S:153865. 2. Richter B, Faul C. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:189. 3. Chen G, et al. Nature. 2018;553:461-6. 4. Beck-Nielsen S, et al. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:1-25. Figure adapted under the terms of CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

キーメッセージ（1/2）

  • 1,25(OH)2D、1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol)；FGF23, fibroblast growth factor 23；PTH, parathyroid hormone
  • 1. Penido MGMG, Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27:2039-48. 2. Florenzano P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:163-74. 3. Leung J, Crook M. Clin Pathol. 2019;72:741-7. 4. Pettifor JM. Eur J Pediatr. 2008;167:493-9. 5. Cirillo C, et al. N Engl J Med. 2008;359:864‒6. 6. Becker GJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2321-4. 7. Hernando N, Wagner CA. Compr Physiol. 2018;8:1065-90.

キーメッセージ（２/2）

  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol)； FGF23, fibroblast growth factor 23；NaPi, sodium-phosphate cotransporter.
  • 1. Razzaque MS. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:611-9. 2. Edmonston D, Wolf M. Nat Rev Nephrol. 2020;16:7-19.

References

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  • Bar L, et al. Regulation of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in health and disease. FEBS Letters 2019:593;1879-900.
  • Becker GJ, et al. Phosphate levels-time for a rethink! Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2321-4.
  • Beck-Nielsen S, et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity Orphanet J Rare Dis. 2019;14:1-25.
  • Chen G, et al. α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature. 2018;553:461-66.
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  • Wolf M, et al. Effects of iron deficiency anemia and its treatment on fibroblast growth factor 23 and phosphate homeostasis in women J Bone Miner Res. 2013;28:1793-803.
Module 1 リンの重要な役割と人体におけるリン調節機構
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