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MODULE 3

後天性慢性低リン血症：腫瘍性骨軟化症（TIO）

Disclaimer

  • このスライド資料は、医療専門職による疾患教育活動を支援することを目的としています。
  • この教育用スライド資料は、国際低リン血症ネットワーク（IHN）の学際的運営委員会の支援を受けて作成されました。
  • このスライド資料の内容は、疾患教育目的のみに使用されるものです。
  • このスライド資料は、Kyowa Kirin International plc、協和キリン株式会社の資金提供を受けています。
  • このスライド資料は、https://www.kyowakirinhub.com/en-gb/therapy-areas/phosphate-dysregulation/ihnのコンテンツを日本語に翻訳したものであり、翻訳後に東京大学大学院医学系研究科難治性骨疾患治療開発講座　特任准教授　伊東伸朗　先生 の監修を受けています。
  • 監修者は協和キリン株式会社によって、監修費用が支払われています。
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腫瘍性骨軟化症（TIO）

  • 腫瘍性骨軟化症（TIO：Tumor-induced osteomalacia）は、通常は小さく成長の遅い腫瘍が過剰なFGF23を分泌することで引き起こされる、まれな後天性腫瘍随伴症候群
  • FGF23の過剰分泌により、腎臓でのリン再吸収が低下し、腎臓からのリン排泄が増加し、腸管でのリン吸収が減少する1-3
  • TIOは高リン尿症、低リン血症、骨軟化症を特徴とし、骨痛、（偽）骨折、筋力低下または筋痛といった典型的な臨床症状を示す1-4
  • 本疾患の真の有病率は不明であり、文献報告例は1000例未満である2
  • 全人口における発生率は10万人年当たり0.13未満、有病率は10万人当たり0.70以下である5
  • 診断時の年齢は様々で、平均年齢は40～45歳である。ただし小児例も報告されている2
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); 1a-hydroxylase, 25-hydroxyvitamin D 1-alpha-hydroxylase; 24-hydroxylase, 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase; FGF23, fibroblast growth factor 23; NaPi, sodium-phosphate cotransporter; PMT, phosphaturic mesenchymal tumour; TIO, tumor-induced osteomalacia.
  • 1. Chong WH, et al. Endocr Relat Cancer. 2011;18:R53-R77. 2. Florenzano P, et al. Calcif Tissue Int. 2020;108:128-42. 3. Oyama N, et al. Clin Ped Endocrinol. 2020;29:69-75. 4. Jiang Y, et al. J Bone Miner Res. 2012;27:1967-75. 5. Abrahamsen B, et al. Calcif Tissue Int. 2021. doi: 10.1007/s00223-021-00843-2.

TIOの病態

  • TIOの原因となる腫瘍の大多数は、「リン利尿性間葉系腫瘍（phosphaturic mesenchymal tumor：PMT）」の混合結合組織型であり、骨および軟部組織の双方に発生し、特徴的な組織学的所見を示す1-3
    • PMTの多くは良性であるが、悪性例の報告も存在する3
    • 近年、PMTにおける腫瘍形成経路に関する知見が徐々に蓄積されつつあるものの、その詳細な発症機序は未だ明らかではない4
      • 腫瘍内の増殖細胞におけるFGF23免疫染色は、全症例の約70％で陽性を示す2,3
    • 腫瘍は全身のいずれの部位にも発生し得る3
  • TIOにおいて原因となる腫瘍（位置が特定できる場合）を完全に切除すれば、通常は治癒し、生化学的所見の正常化と骨の再石灰化がもたらされる4,5
  • FGF23, fibroblast growth factor 23; PMT, phosphaturic mesenchymal tumour; TIO, tumor-induced osteomalacia.
  • 1. Evans DJ, Azzopardi JG. Lancet. 1972;1:353-4. 2. Folpe AL, et al. Am J Surg Pathol. 2004;28:1-30. 3. Yamada Y, et al. Histopathology. 2018;72:460-71. 4. Minisola S, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17044. 5. Jiang Y, et al. J Bone Miner Res. 2012;27:1967-75.

TIO患者における典型的な生化学的所見

  • TIOの代表的な生化学的特徴として、FGF23高値に起因する腎性リン喪失による低リン血症およびALP高値が挙げられる
  • また、TIOでは骨密度が低下するのに対し、XLHでは正常～高値を示す点が鑑別の一助となる
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; ALP, alkaline phosphatase; Ca, serum levels of calcium; i-FGF23, intact fibroblast growth factor 23; FGF23, fibroblast growth factor 23; P, serum levels of phosphate; PTH, parathyroid hormone; TIO, tumor-induced osteomalacia; TmP/GFR, ratio of renal tubular maximum phosphate reabsorption rate to the glomerular filtration rate; UP, urinary phosphate excretion; XLH, X-linked hypophosphataemia.
  • Haffner D, et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:435-55.

成人TIO患者における臨床症状（外国人データ）

  • TIOの主な症状は腫瘍自体によるものではなく、慢性的な低リン血症の結果として生じ、典型的には骨軟化症として発現する1
  • XLHとは異なり、TIO患者では診断が遅れた場合であっても、症状の出現に関する明確な病歴を有することが多い1,2
  • TIO, tumor-induced osteomalacia; XLH, X-linked hypophosphataemia.
  • 1. Minisola S, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17044. 2. Hu F, et al. Dis Markers. 2016;2016:3176978. 3. Florenzano P, et al. Calcif Tissue Int. 2020;108:128-42. 4. Chong WH, et al. J Bone Miner Res 2013;28:1386-98. 5. Feng J, et al. Endocrine J. 2017;64:675-83.

TIO患者における生活の質（QOL）の低下（外国人データ）

  • SF‑36における身体的サマリースコアは、
    • TIO患者（N＝8）において、他の慢性疾患患者と比較して有意に低値を示した（平均20.4 vs 45.9、p＜0.0001）1
    • TIO患者（N＝14）では、一般集団と比較しても身体的サマリースコアの低下が認められた（平均32.8 vs 50）2
  • 健康関連QOL（HRQoL）のうち、身体的機能、身体的疼痛が最も影響を受ける領域であった1
  • 一方で、当該研究においては、精神的HRQoLはTIOによる影響を比較的受けにくいと報告されている1,2
  • HRQoL, health-related quality of life; SF-36, 36-item Short Form Survey; TIO, tumor-induced osteomalacia.
  • 1. Jerkovich F, et al. J Bone Miner Res Plus. 2020;5:e10436. 2. Jan de Beur, SM, et al. J Bone Miner Res. 2020;36:627-35.

Summary - TIO

  • TIOは、腎性リン喪失および1,25(OH)2D合成障害による低リン血症を特徴とする、まれな傍腫瘍症候群であり、通常はFGF23（リン利尿ホルモン）を分泌する小型の内分泌腫瘍により引き起こされる1,2
    • これらの小型良性間葉系腫瘍は、骨または軟部組織のいずれにも発生しうる。全身のあらゆる部位に存在する可能性があるため、局在診断が困難である 2,3
  • 慢性的低リン血症は、TIO患者において骨石灰化不全、筋力低下、骨痛および骨折などの筋骨格系障害を引き起こす 3,4
  • TIOは症状が非特異的であることから診断が極めて困難であり、多くの患者は診断および治療に至るまでに時間がかかる 3
  • 原因腫瘍の切除は一般に根治的であるが、腫瘍が同定できない場合や手術後も疾患が改善しない場合には、慢性低リン血症により臨床状態がさらに悪化する可能性がある3
  • 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol); FGF23, fibroblast growth factor 23; TIO, tumor-induced osteomalacia.
  • 1. Chong WH, et al. Endocr Relat Cancer. 2011;18:R53-R77. 2. Florenzano P, et al. Bone Rep. 2017;7:90-7. 3. Minisola S, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17044. 4. Fukumoto S, et al. Endocr J. 2015;62:665-71.
Module 3 リンの調節機構の破綻を主訴とする疾患
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